Glukózová odpověď, exkurze a léčba (VELKÁ) studie (GREAT)

U diabetu 2. typu léčeného inzulínem je vztah mezi hladinami endogenního inzulínu a variabilitou glukózy a rizikem hypoglykémie nejasný. Souvislost mezi hladinami endogenního inzulinu a rizikem hypoglykémie byla hlášena ve studii United Kingdom Hypoglycemia Study a pacienti s nízkými hladinami endogenního inzulinu měli zvýšený vzestup glukózy po jídle (míra variability glukózy, a tudíž riziko hypoglykémie). V jiné velké průřezové studii však nebyla žádná korelace mezi hladinami endogenního inzulínu a rizikem hypoglykemie hodnoceným dotazníkem.

C-peptid jako potenciální biomarker pro predikci léčebné odpovědi na kombinované terapie u pacientů s diabetem 2

U pacientů s diabetem 2. typu mohou být s inzulinem kombinovány jiné terapie snižující hladinu glukózy, protože kombinovaná léčba tohoto stavu může dosáhnout lepší kontroly glykémie než samotný inzulín. Naproti tomu neinzulínová terapie je u diabetu 1. typu obvykle neúčinná, pravděpodobně kvůli rozdílům v endogenní sekreci inzulínu. Mezi běžně používané léčby snižující hladinu glukózy, které jsou licencovány pro kombinovanou terapii s inzulínem u diabetu 2. typu, patří inhibitory dipeptidové peptidázy 4 (DPPIV). Mají více mechanismů účinku, které zahrnují potenciaci sekrece inzulínu beta buňkami a supresi glukagonu. Relativní význam těchto mechanismů pro odpověď na léčbu není jasný.

Nedávná práce výzkumné skupiny zjistila, že zachovaná endogenní sekrece inzulinu je důležitá pro účinek související třídy terapií snižujících glukózu, nazývaných agonisté receptoru GLP-1, na snížení hladiny glukózy, s malou odezvou pozorovanou u pacientů s těžkým endogenním nedostatkem inzulínu. Výzkumníci předpokládají, že potenciace endogenní sekrece inzulínu může být hlavním mechanismem snižování glukózy inhibitory DPPIV, a proto ti, kteří mají diabetes typu 2, ale velmi nízkou reziduální sekreci inzulínu, budou mít s těmito léky malou změnu glukózy. Farmakodynamika těchto látek (>90% inhibice cílového enzymu nastávající během 45 minut (u vildagliptinu) a výrazný účinek na snížení glukózy pozorovaný během hodiny by nám umožnily prozkoumat tuto myšlenku posouzením vlivu reziduální funkce beta buněk na hladinu glukózy -snižující účinek jednorázové dávky DPP IV-inhibitoru .

Hypotézy: Vyšetřovatelé předpokládají, že pacienti, kteří mají klinické charakteristiky diabetu 2. typu, ale mají závažnou ztrátu endogenní sekrece inzulínu, budou mít výrazně zvýšenou glykemickou variabilitu (a tedy riziko hypoglykémie) a sníženou odpověď na léčbu nesnižující hladinu inzulínu ve srovnání s pacientů s podobnými klinickými charakteristikami, ale zachovalým endogenním inzulínem.

Cíl:

Zjistit, zda individuální reziduální funkce beta buněk ovlivňuje variabilitu glukózy, hypoglykémii a odpověď na léčbu DPP-IV u pacientů s diabetem 2. typu léčeným inzulínem

Výzkumné otázky:

U účastníků s diabetem 2. typu léčeným inzulínem:

1. Ovlivňuje individuální reziduální endogenní sekrece inzulínu variabilitu glukózy a riziko hypoglykémie?
2. Ovlivňuje individuální reziduální endogenní sekrece inzulínu glykemickou odpověď na léčbu inhibitorem DPPIV?

Design studie (přehled):

Vyšetřovatelé naberou účastníky, kteří mají klinickou diagnózu diabetu 2. typu, jsou v současnosti léčeni inzulínovou terapií a je o nich známo, že mají zachovanou nebo velmi nízkou endogenní sekreci inzulínu. Účastníci s těžkým endogenním nedostatkem inzulínu a bez něj budou porovnáni s klinickými charakteristikami. Mezi skupinami bude hodnocena variabilita glukózy, riziko hypoglykémie a odpověď na jednu dávku standardní léčby snižující hladinu glukózy. To bude vyžadovat 3 výzkumné návštěvy v průběhu 2 týdnů (jedna bez půstu, dvě nalačno).

Pokud jde o odpověď na léčbu, bude hodnocena glukózová odpověď na smíšené jídlo s jednorázovou dávkou inhibitoru DPPIV vildagliptinu a bez ní, přičemž tyto testy budou provedeny v náhodném pořadí.

Účastníci a nábor: Vyšetřovatelé naberou 54 účastníků. Potenciální účastníci budou identifikováni ze stávajících výzkumných kohort nebo rutinní klinické praxe, kde byl již dříve hodnocen stav endogenního inzulínu (C-peptid v krvi nebo moči). Pokud jsou pacienti identifikováni ze stávajících kohort, kteří dali souhlas s budoucím kontaktem, bude od tohoto správce databáze zaslán dopis s obecnými informacemi o studii. Kontaktní údaje zájemců o další informace budou předány výzkumnému týmu, aby mohl pokračovat v náborovém procesu. Pokud budou v klinické praxi identifikováni potenciální účastníci, jejich lékař jim poskytne obecné informace o studii a v případě zájmu a s jejich svolením budou jejich kontaktní údaje předány členovi výzkumného týmu pro další kontakt. Výzkumný tým bude odpovědný za náborový proces.

Účastníci, u nichž byl zjištěn závažný nedostatek inzulínu (n=27), budou porovnáni (pro pohlaví, HbA1c) s účastníky, kteří si zachovali sekreci inzulínu (n=27).

Navštivte jedno (základní, výzkumné zařízení nebo domov účastníka). Účastníci se zúčastní bez půstu. Po písemném informovaném souhlasu bude odebrán vzorek krve (celkem přibližně 30 ml) pro základní měření (zahrnující C-peptid, glukózu, HbA1c, kreatinin, jaterní funkce) a uložené sérum a plazmu. Vzorek moči bude odebrán a uložen a ženám před menopauzou bude nabídnut těhotenský test. Základní údaje budou zahrnovat: výšku, hmotnost, věk, trvání diabetu, věk diagnózy a etnický původ a potvrzení léčebného režimu. Účastník vyplní standardní hypoglykemický dotazník (dotazník Modified Clarke/Edinburgh Hypoglycemia, obsahující otázku Gold). Bude potvrzena schopnost účastníka samostatně monitorovat glykémii (v případě potřeby bude zajištěno další vzdělávání). Účastníci budou poučeni o používání systému CGM a požadavcích na selfmonitoring glykémie. Během nošení kontinuálních glukometrů budou účastníci požádáni, aby si změřili své vlastní hladiny glukózy v krvi 4krát rozložené v průběhu každého dne (pro účely následné kalibrace) a zaznamenali to na dodaném datovém listu. Budou také požádáni, aby zaznamenávali podrobnosti o jídle, cvičení nebo příznacích po dobu sledování. Automatické zařízení bude nastaveno na 4-6denní nepřetržité monitorování glukózy.

Návštěva 2 (4-6 dní po návštěvě 1, výzkumné zařízení) Účastníci budou požádáni, aby se zúčastnili ranní návštěvy, když od půlnoci předchozí noci vynechali ranní inzulín a nic (kromě vody) nepožili. Pokud se necítí dobře nebo potřebují léčit nízkou hladinu glukózy v krvi, návštěva bude odložena. Zavede se malá kanyla, aby bylo možné odebrat více vzorků krve s minimálním nepohodlím. Bude proveden krevní test nalačno (přibližně 15 ml) na glukózu, c-peptid, glukagon a uložené sérum/plazmu. Účastníci budou požádáni, aby si vzali svůj normální ranní inzulín s 10% snížením bezprostředně před konzumací 250 ml nápoje nahrazujícího jídlo (Fortisip) s nebo bez tablety inhibitoru DPPIV (Vildagliptin 50 mg). Krev na glukózu, c-peptid, glukagon a uložené sérum/plazma budou odebrány 30, 60, 90, 120, 150 a 180 minut po dokončení nápoje (objem krve v každém časovém bodě přibližně 15 ml). Vzorek moči bude odebrán a uložen po 180 minutách a poté bude CGM zařízení odpojeno a odstraněno. Účastníkovi bude změřena glykémie u lůžka a v případě potřeby bude poskytnut lehký oběd spolu s radami od klinických lékařů ohledně úpravy inzulinu.

Návštěva 3 (4-14 dní po návštěvě 2, výzkumné zařízení) Bude to jako návštěva 2 s účastníky, kterým byla poskytnuta alternativní léčba (inhibitor DPPIV nebo žádná léčba). Účastníci budou požádáni, aby mezi návštěvami 2 a 3 udržovali stejnou léčbu snižující hladinu glukózy, aby navštěvovali výzkumné oddělení ve stejnou denní dobu jako návštěva 2 a aby si před návštěvou 3 vzali večer inzulín ve stejnou dobu a dávku jako před návštěvou. 2.

Randomizace Všichni účastníci budou muset podstoupit test smíšeného jídla s/bez standardního inhibitoru DPPIV. Pořadí testů smíšených jídel při návštěvách 2 a 3 bude rozhodnuto pomocí randomizační tabulky (StatsDirect), na kterou dohlíží statistik CRF. Randomizace je zahrnuta, aby se minimalizovaly jakékoli účinky teoretického zkreslení pořadí (např. zlepšení hladiny glukózy v průběhu studie nebo odchod účastníka, který více ovlivnil třetí návštěvu).

Účastníci a pracovníci klinického výzkumu nebudou vůči tomu zaslepeni, statistik však bude zaslepený vůči skupinovému randomizačnímu přidělení pro účely analýzy souběžných terapií

Všechny léky související s cukrovkou budou pokračovat beze změny. Účastníci budou požádáni, aby po dobu trvání studie neměnili léčbu diabetu. Studijní tým bude řídit léčbu cukrovky po dobu účasti účastníka ve studii. Tým praktického lékaře (GP) nebo sekundární péče pro diabetiky bude řídit další aspekty péče o diabetes v souladu se standardní klinickou praxí.

Sběr a záznam dat Všem účastníkům bude přidělen jedinečný studijní identifikátor (ID). Všechna shromážděná data budou zaznamenána a uložena pod tímto identifikačním číslem. Data budou zpočátku zaznamenána do formuláře pro sběr dat specifických pro studii (DCF). Data budou poté zaznamenána do databáze specifické pro studii. Tištěné kopie budou uloženy v souboru místa specifického pro studii. V rámci postupů pro kvalitu dat ECRF budou shromážděná a zaznamenaná data před analýzou prověřena a zkontrolována na nesrovnalosti a chybějící data.

Bude-li to vyžadováno pro údaje o diabetu relevantní pro účast v projektu, bude získáno povolení k přístupu k lékařským záznamům.

Důvěrnost:

Všechny údaje o účastnících budou uchovávány v anonymizovaném formátu, přičemž osobní údaje budou přístupné pouze pracovníkům se školením v oblasti ochrany údajů, kteří tyto informace potřebují k plnění svých povinností. Výzkum a vzorová data účastníků budou identifikována jedinečnými identifikačními čísly studie a všechna data budou uložena na počítačích chráněných heslem. Přístup k osobním údajům bude mít pouze hlavní zkoušející (CI) nebo určený člen výzkumného týmu.

Ukládání a archivace dat:

Všechny formuláře souhlasu a sběru dat v papírové podobě budou naskenovány na disky a uloženy v uzamčených kartotékách v rámci ECRF s řízeným přístupem po dobu trvání projektu. Papírové kopie budou skartovány. Pokud bylo získáno povolení, vzorky a data budou předány k bezpečnému uchování do Exeterské tkáňové banky (ETB). Pokud takové povolení na konci projektu nebylo získáno, bude dokumentace studie archivována a uložena podle standardních archivačních postupů výzkumu a vývoje a biologické vzorky budou zničeny podle standardních klinických pokynů pro zničení vzorků.

Analýza a skladování vzorků:

Všechny uložené vzorky séra a plazmy budou uloženy pod ID studie, se souborem propojujícím kód studie s osobními identifikačními informacemi, které bezpečně uchovává správce dat klinického výzkumného zařízení a je přístupný pouze pracovníkům se školením v oblasti ochrany údajů, kteří tyto informace potřebují k provedení. jejich povinnosti.

Analýza bude provedena biochemickou laboratoří Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c, lipidový, renální a jaterní profil budou odeslány k okamžitému zpracování a výsledky zkopírovány účastníkům klinikům (se souhlasem účastníků). Další analýzy budou provedeny dávkovými vzorky na konci studie, se vzorky skladovanými při -80 °C před analýzou. Vzorky krve pro extrakci DNA budou zpracovány a uloženy Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Bude požadován souhlas s převedením vzorků zbývajících na konci studie do eticky schválené Peninsula Research Bank (PRB) pro bezpečné uložení pro budoucí použití.

Výpočet výkonu a statistická analýza Vyšetřovatelé přijmou 54 účastníků (27 v každé skupině). To nám poskytne 80% sílu pro detekci změny 0,8 standardní odchylky (SD) ve středních průměrných odchylkách glukózy (MAGE) (1,44 mol/l [35]) a 18% absolutní rozdíl ve snížení glukózy s vildagliptinem při 5% úroveň významnosti mezi těmi s a bez podstatné endogenní sekrece inzulínu.

Statistik CRF bude pro účely analýzy zaslepený vůči skupinovému randomizačnímu rozdělení. Vyšetřovatelé budou porovnávat MAGE, dobu strávenou v hypoglykémii (hodiny/den) a Clarke skóre u pacientů s těžkým nedostatkem inzulínu a bez něj pomocí nepárových T-testů. Výzkumníci budou porovnávat odpověď na inhibitor DPPIV (přírůstková plocha pod křivkou glukózy s testem se smíšeným jídlem s vildagliptinem - přírůstková plocha pod křivkou glukózy bez vildagliptinu) mezi skupinami pomocí nepárových T testů. Vyšetřovatelé posoudí, zda je každá výsledná proměnná normálně distribuována před analýzou a logaritmickou transformací nebo v případě potřeby použijí ekvivalentní neparametrickou analýzu.

Vedení studia:

Studii bude řídit Národní institut pro výzkum zdraví (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Veškerý kontakt s dobrovolníky a sběr vzorků bude usnadněn v rámci R D&E NHS Foundation Trust.

Časová osa:

Předpokládá se, že cíle projektu budou splněny v horizontu 2 let

Přehled rozpočtu a kalkulace

Všechny náklady budou hrazeny ze stávajícího financování výzkumu, jak je uvedeno níže:

• Náklady na servisní podporu budou financovány ze základního financování NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Všechny ostatní náklady na výzkum budou financovány z ceny profesora Andrewa Hattersleyho Wellcome Trust Senior Investigator Award

Vývoj projektu a zapojení uživatelů Studijní tým bude mít přístup do skupiny zástupců uživatelů NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). V souladu se strategií National Health Service (NHS) Patient Career and Public Involvement (PCPI) ECRF zve zástupce uživatelů, aby přispěli k rozvoji různých projektů v rámci svého portfolia. Tito jednotlivci souhlasili s udržováním kontaktu a byla ustanovena pravidelná setkání, na kterých výzkumníci diskutují o vývoji současných projektů v rámci ECRF.

Záznam a hlášení nežádoucích účinků Toto je studie s nízkým rizikem a nepředpokládá se, že by účastníci zapojení do tohoto projektu byli vystaveni nepříznivým účinkům. KI bude informována o jakýchkoli nepříznivých účincích do 24 hodin a budou hlášeny v souladu s místními SOP pro výzkum a vývoj NHS s kopií formuláře o jakékoli nežádoucí události uložené v souboru na místě projektu.

Zpětná vazba od účastníků:

Pokud by jakýkoli výsledek biochemie mohl mít potenciálně dopad na klinickou péči, budou výsledky nejprve prodiskutovány CI a klinickými členy výzkumného týmu a bude rozhodnuto kontaktovat praktického lékaře nebo zdravotnický tým daného účastníka. Prohlášení v tomto smyslu je součástí formuláře souhlasu.

Šíření/implementace výzkumu Výsledky budou sepsány a předloženy k publikaci v recenzovaném časopise. Abstrakty budou zaslány na národní a mezinárodní konference. Výsledky budou prezentovány klinickým kolegům na pravidelných interních setkáních. Všem účastníkům budou zaslány písemné informace ve formě dopisu s uvedením klíčových zjištění studie.

Potenciální dopad a přínos navrhovaného výzkumu:

V krátkodobém horizontu vědci doufají, že získají lepší porozumění dopadu reziduální funkce beta buněk na hypoglykemické riziko a léčebnou odpověď u pacientů s diabetem 2. typu. V dlouhodobějším horizontu by dostupnost prediktivního biomarkeru pro odpověď na léčbu a riziko hypoglykémie umožnila lepší léčbu pacientů s diabetem léčeným inzulínem.

Konec studie Studie bude ukončena, jakmile bude dokončen sběr dat a vzorků u všech účastníků a bude provedena analýza dat.