Badanie odpowiedzi glukozy, wycieczek i leczenia (WIELKIE). (GREAT)

W cukrzycy typu 2 leczonej insuliną związek między endogennymi stężeniami insuliny a zmiennością stężenia glukozy i ryzykiem hipoglikemii jest niejasny. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii dotyczącym hipoglikemii odnotowano związek między endogennymi poziomami insuliny a ryzykiem hipoglikemii, a osoby z niskim poziomem endogennej insuliny miały zwiększony wzrost glukozy po posiłku (miara zmienności glukozy, a tym samym ryzyka hipoglikemii). Jednak w innym dużym badaniu przekrojowym nie stwierdzono korelacji między endogennymi poziomami insuliny a ryzykiem hipoglikemii ocenianym kwestionariuszem.

Peptyd C jako potencjalny biomarker do przewidywania odpowiedzi na leczenie skojarzone u osób z cukrzycą typu 2

Inne terapie obniżające stężenie glukozy we krwi można łączyć z insuliną u osób z cukrzycą typu 2, ponieważ terapia skojarzona w tym stanie może zapewnić lepszą kontrolę poziomu glukozy we krwi niż sama insulina. Natomiast terapia nieinsulinowa jest zwykle nieskuteczna w cukrzycy typu 1, prawdopodobnie z powodu różnic w endogennym wydzielaniu insuliny. Wśród powszechnie stosowanych leków hipoglikemizujących, zarejestrowanych do leczenia skojarzonego z insuliną w cukrzycy typu 2, znajdują się inhibitory peptydazy dipeptydowej 4 (DPPIV). Mają wiele mechanizmów działania, które obejmują nasilenie wydzielania insuliny przez komórki beta i hamowanie glukagonu. Względne znaczenie tych mechanizmów dla odpowiedzi na leczenie jest niejasne.

Niedawna praca grupy badaczy wykazała, że ​​zachowana endogenna sekrecja insuliny jest ważna dla działania obniżającego poziom glukozy pokrewnej klasy terapii obniżających poziom glukozy, zwanych agonistami receptora GLP-1, z niewielką odpowiedzią obserwowaną u osób z ciężkim endogennym niedoborem insuliny. Badacze postawili hipotezę, że wzmocnienie wydzielania endogennej insuliny może być głównym mechanizmem obniżania poziomu glukozy przez inhibitory DPPIV, a zatem u osób z cukrzycą typu 2, ale z bardzo niskim resztkowym wydzielaniem insuliny, zmiany stężenia glukozy po zastosowaniu tych leków będą niewielkie. Farmakodynamika tych środków (>90% inhibicja docelowego enzymu występująca w ciągu 45 minut (dla wildagliptyny) oraz wyraźne działanie obniżające stężenie glukozy obserwowane w ciągu godziny pozwoliłoby nam zbadać ten pomysł poprzez ocenę wpływu resztkowej funkcji komórek beta na stężenie glukozy we krwi). - działanie obniżające po jednorazowej dawce inhibitora DPP IV.

Hipotezy: Badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci z klinicznymi objawami cukrzycy typu 2, ale z poważnym upośledzeniem endogennego wydzielania insuliny, będą wykazywać znacznie zwiększoną zmienność glikemii (a tym samym ryzyko hipoglikemii) oraz zmniejszoną odpowiedź na leczenie hipoglikemizujące inne niż insulina w porównaniu z pacjenci o podobnej charakterystyce klinicznej, ale z zachowaną endogenną insuliną.

Cel:

Określenie, czy indywidualna funkcja resztkowych komórek beta wpływa na zmienność glukozy, hipoglikemię i odpowiedź na terapię DPP-IV u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczoną insuliną

Pytania badawcze:

U uczestników z cukrzycą typu 2 leczoną insuliną:

1. Czy indywidualne resztkowe endogenne wydzielanie insuliny wpływa na zmienność glukozy i ryzyko hipoglikemii?
2. Czy indywidualne resztkowe endogenne wydzielanie insuliny wpływa na odpowiedź glikemiczną na leczenie inhibitorami DPPIV?

Projekt badania (przegląd):

Badacze będą rekrutować uczestników, którzy mają kliniczną diagnozę cukrzycy typu 2, są obecnie leczeni insuliną i wiadomo, że mają zachowane lub bardzo niskie endogenne wydzielanie insuliny. Uczestnicy z ciężkim endogennym niedoborem insuliny i bez niego zostaną dopasowani pod kątem charakterystyki klinicznej. Zmienność poziomu glukozy, ryzyko hipoglikemii i odpowiedź na pojedynczą dawkę standardowego leczenia obniżającego poziom glukozy zostaną ocenione i porównane między grupami. Będzie to wymagało 3 wizyt badawczych w okresie 2 tygodni (jedna bez postu, dwie na czczo).

W aspekcie odpowiedzi na leczenie odpowiedź glukozy na posiłek mieszany zostanie oceniona z jednorazową dawką wildagliptyny inhibitora DPPIV i bez niej, przy czym testy te będą wykonywane w losowej kolejności.

Uczestnicy i rekrutacja: Badacze zrekrutują 54 uczestników. Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani na podstawie istniejących kohort badawczych lub rutynowej praktyki klinicznej, w której wcześniej oceniono stan endogennej insuliny (peptyd C we krwi lub moczu). W przypadku zidentyfikowania pacjentów z istniejących kohort, którzy wyrazili zgodę na przyszły kontakt, wysłane zostanie pismo od tego administratora bazy danych zawierające ogólne informacje na temat badania. Dane kontaktowe osób zainteresowanych dalszymi informacjami zostaną przekazane zespołowi badawczemu w celu kontynuowania procesu rekrutacji. Tam, gdzie potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani w praktyce klinicznej, otrzymają oni ogólne informacje o badaniu od swojego lekarza, a jeśli są zainteresowani i za ich zgodą, ich dane kontaktowe zostaną przekazane członkowi zespołu badawczego w celu dalszego kontaktu. Za proces rekrutacji odpowiedzialny będzie zespół badawczy.

Uczestnicy zidentyfikowani jako cierpiący na ciężki niedobór insuliny (n=27) zostaną dopasowani (pod względem płci, HbA1c) do uczestników, którzy zatrzymali wydzielanie insuliny (n=27).

Wizyta w jednym miejscu (linia bazowa, placówka badawcza lub dom uczestnika) Uczestnicy wezmą udział bez postu. Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody zostanie pobrana próbka krwi (łącznie około 30 ml) do pomiarów wyjściowych (w tym C-peptyd, glukoza, HbA1c, kreatynina, czynność wątroby) i zachowana surowica i osocze. Zostanie pobrana i przechowywana próbka moczu, a kobietom przed menopauzą zostanie zaoferowany test ciążowy. Dane wyjściowe będą obejmować: wzrost, wagę, wiek, czas trwania cukrzycy, wiek rozpoznania i pochodzenie etniczne oraz potwierdzenie schematu leczenia. Uczestnik wypełnia standardowy kwestionariusz dotyczący hipoglikemii (zmodyfikowany kwestionariusz dotyczący hipoglikemii Clarke/Edinburgh, zawierający pytanie Gold). Zostanie potwierdzona zdolność uczestnika do samodzielnego monitorowania poziomu glukozy we krwi (w razie potrzeby zapewniona zostanie dalsza edukacja). Uczestnicy zostaną poinstruowani na temat korzystania z systemu CGM oraz wymagań dotyczących samodzielnego monitorowania poziomu glukozy we krwi. Podczas noszenia ciągłych glukometrów uczestnicy zostaną poproszeni o zbadanie własnego poziomu glukozy we krwi 4 razy w ciągu dnia (w celu późniejszej kalibracji) i zapisanie tego na dostarczonym arkuszu danych. Zostaną również poproszeni o zapisywanie szczegółów posiłków, ćwiczeń lub objawów w czasie trwania monitorowania. Automatyczne urządzenie zostanie ustawione na ciągłe monitorowanie glikemii przez 4-6 dni.

Wizyta druga (4-6 dni po wizycie 1, ośrodek badawczy) Uczestnicy zostaną poproszeni o przybycie na wizytę poranną po pominięciu porannej insuliny i niespożyciu niczego (oprócz wody) od północy poprzedniej nocy. W przypadku złego samopoczucia lub konieczności leczenia niskiego poziomu glukozy we krwi wizyta zostanie przełożona. Mała kaniula zostanie wprowadzona, aby umożliwić pobranie wielu próbek krwi przy minimalnym dyskomforcie. Zostanie przeprowadzone badanie krwi na czczo (około 15 ml) na glukozę, c-peptyd, glukagon i zachowaną surowicę/osocze. Uczestnicy zostaną poproszeni o przyjmowanie zwykłej porannej insuliny z 10% redukcją bezpośrednio przed spożyciem 250 ml napoju zastępującego posiłek (Fortisip) z tabletką lub bez inhibitora DPPIV (Vildagliptin 50 mg). Krew na glukozę, peptyd c, glukagon i zachowaną surowicę/osocze zostanie pobrana 30, 60, 90, 120, 150 i 180 minut po zakończeniu picia (objętość krwi w każdym punkcie czasowym około 15 ml). Próbka moczu zostanie pobrana i zapisana po 180 minutach, a następnie urządzenie CGM zostanie odłączone i usunięte. Uczestnikowi zostanie zmierzony poziom glukozy we krwi przy łóżku pacjenta, zapewniony zostanie lekki lunch wraz z poradami klinicystów prowadzących badanie w zakresie dostosowania insuliny, jeśli będzie to konieczne.

Wizyta trzecia (4-14 dni po wizycie 2, ośrodek badawczy) Będzie to wizyta 2 z uczestnikami otrzymującymi leczenie alternatywne (inhibitor DPPIV lub brak leczenia). Uczestnicy zostaną poproszeni o utrzymanie identycznej terapii hipoglikemizującej między wizytami 2 i 3, o zgłaszanie się do oddziału badawczego o podobnej porze dnia jak podczas wizyty 2 oraz o wieczorne przyjmowanie insuliny przed wizytą 3 w tym samym czasie i dawce jak przed wizytą 2.

Randomizacja Wszyscy uczestnicy będą musieli przejść test mieszanego posiłku z/bez standardowego inhibitora DPPIV. Kolejność testów mieszanych posiłków podczas wizyt 2 i 3 zostanie ustalona przy użyciu tabeli randomizacji (StatsDirect), nadzorowanej przez statystyka CRF. Randomizacja jest uwzględniona w celu zminimalizowania wszelkich efektów błędu teoretycznego rzędu (np. poziom glukozy poprawiający się w trakcie badania lub rezygnacja uczestnika z większego wpływu na trzecią wizytę).

Uczestnicy i personel badań klinicznych nie będą tego zaślepieni, jednak statystyk będzie zaślepiony co do przydziału randomizacji do grupy do celów analizy Terapie towarzyszące

Wszystkie leki związane z cukrzycą pozostaną niezmienione. Uczestnicy zostaną poproszeni o niezmienianie leczenia cukrzycy w czasie trwania badania. Zespół badawczy będzie zarządzał lekami przeciwcukrzycowymi przez cały czas udziału uczestnika w badaniu. Lekarz pierwszego kontaktu (GP) lub zespół diabetologów drugiej opieki będą zarządzać innymi aspektami opieki diabetologicznej zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Gromadzenie i rejestrowanie danych Wszyscy uczestnicy otrzymają unikalny identyfikator badania (ID). Wszystkie zebrane dane będą rejestrowane i przechowywane pod tym numerem identyfikacyjnym. Dane zostaną początkowo zapisane w formularzu gromadzenia danych specyficznym dla badania (DCF). Dane zostaną następnie zapisane w specjalnej bazie danych badania. Kopie papierowe będą przechowywane w pliku witryny dotyczącym konkretnego badania. W ramach procedur jakości danych ECRF, dane zebrane i zarejestrowane zostaną sprawdzone i sprawdzone pod kątem rozbieżności i brakujących danych przed analizą.

Uzyskana zostanie zgoda na dostęp do dokumentacji medycznej, jeśli będzie to wymagane w przypadku danych dotyczących cukrzycy związanych z udziałem w projekcie.

Poufność:

Wszystkie dane uczestników będą przechowywane w formacie zanonimizowanym przez łącze, a dane osobowe umożliwiające identyfikację będą dostępne wyłącznie dla personelu przeszkolonego w zakresie ochrony danych, który potrzebuje tych informacji do wykonywania swoich obowiązków. Badania uczestników i przykładowe dane będą identyfikowane za pomocą unikalnych numerów identyfikacyjnych badania, a wszystkie dane będą przechowywane na komputerach chronionych hasłem. Tylko główny badacz (CI) lub wyznaczony członek zespołu badawczego będzie miał dostęp do danych osobowych.

Przechowywanie i archiwizacja danych:

Wszystkie zgody i formularze zbierania danych w formie papierowej zostaną zeskanowane na dyski i przechowywane w zamykanych szafkach na akta w ECRF o kontrolowanym dostępie przez czas trwania projektu. Kopie papierowe zostaną zniszczone. Jeśli uzyskano pozwolenie, próbki i dane zostaną przekazane na przechowanie do Exeter Tissue Bank (ETB) Jeśli nie uzyskano takiego pozwolenia na koniec projektu, dokumentacja badania zostanie zarchiwizowana i przechowywana zgodnie ze standardowymi procedurami archiwizacji R&D a próbki biologiczne zostaną zniszczone zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi niszczenia próbek.

Analiza i przechowywanie próbek:

Wszystkie zapisane próbki surowicy i osocza będą przechowywane pod identyfikatorem badania, a plik łączący kod badania z danymi osobowymi będzie bezpiecznie przechowywany przez kierownika danych ośrodka badań klinicznych i dostępny tylko dla personelu przeszkolonego w zakresie ochrony danych, który potrzebuje tych informacji do wykonania ich obowiązki.

Analiza zostanie przeprowadzona przez laboratorium biochemiczne Royal Devon and Exeter Hospital. Profil HbA1c, lipidów, nerek i wątroby zostanie przesłany do natychmiastowego przetworzenia, a wyniki skopiowane do klinicystów uczestników (za zgodą uczestników). Inne analizy zostaną przeprowadzone na próbkach wsadowych na koniec badania, z próbkami przechowywanymi w temperaturze -80°C przed analizą. Próbki krwi do ekstrakcji DNA będą przetwarzane i przechowywane przez Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Zostanie poproszona o zgodę na przeniesienie próbek pozostałych po zakończeniu badania do etycznie zatwierdzonego Peninsula Research Bank (PRB) w celu bezpiecznego przechowywania do wykorzystania w przyszłości.

Obliczanie mocy i analiza statystyczna Badacze zrekrutują 54 uczestników (po 27 z każdej grupy). Da nam to 80% mocy do wykrycia zmiany odchylenia standardowego (SD) o 0,8 w średnich średnich wahaniach poziomu glukozy (MAGE) (1,44 mol/l [35]) oraz 18% bezwzględnej różnicy w redukcji glukozy po zastosowaniu wildagliptyny na poziomie 5% poziom istotności między osobami z i bez znacznego endogennego wydzielania insuliny.

Statystyk CRF będzie zaślepiony na przydział randomizacji grupowej do celów analizy. Badacze porównają MAGE, czas spędzony w hipoglikemii (godziny/dzień) i wyniki Clarke'a u osób z ciężkim niedoborem insuliny i bez ciężkiego niedoboru insuliny za pomocą niesparowanych testów T. Badacze porównają odpowiedź na inhibitor DPPIV (przyrostowe pole pod krzywą glukozy w teście z posiłkiem mieszanym z wildagliptyną - przyrostowe pole pod krzywą w teście glukozy bez wildagliptyny) między grupami przy użyciu testów T dla nieparzystych. Badacze ocenią, czy każda zmienna wynikowa ma rozkład normalny przed analizą i dokonają transformacji logarytmicznej lub w razie potrzeby zastosują równoważną analizę nieparametryczną.

Zarządzanie badaniem:

Badaniem będzie zarządzał Ośrodek Badań Klinicznych Exeter w Narodowym Instytucie Badań nad Zdrowiem (NIHR). Wszelki kontakt z ochotnikami i pobieranie próbek będą ułatwione w ramach funduszu R D&E NHS Foundation Trust.

Skala czasu:

Przewiduje się, że cele projektu zostaną osiągnięte w okresie 2 lat

Podsumowanie budżetu i kalkulacja kosztów

Wszystkie koszty zostaną pokryte z istniejących funduszy na badania, jak opisano poniżej:

• Koszty wsparcia serwisowego będą finansowane z podstawowych środków NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Wszystkie inne koszty badań zostaną sfinansowane z nagrody Wellcome Trust Senior Investigator Award przyznawanej przez profesora Andrew Hattersleya

Rozwój projektu i zaangażowanie użytkowników Zespół badawczy będzie miał dostęp do reprezentatywnej dla użytkowników grupy NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Zgodnie ze strategią National Health Service (NHS) Patient Career and Public Involvement (PCPI), ECRF zaprasza przedstawicieli użytkowników do udziału w rozwoju różnych projektów w ramach swojego portfolio. Osoby te zgodziły się utrzymywać kontakt i nawiązano regularne spotkania, na których badacze omawiają rozwój bieżących projektów w ramach ECRF.

Rejestrowanie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych Jest to badanie niskiego ryzyka i nie przewiduje się, że uczestnicy biorący udział w tym projekcie będą narażeni na skutki uboczne. CI zostanie poinformowany o wszelkich skutkach niepożądanych w ciągu 24 godzin i zostaną one zgłoszone zgodnie z lokalnymi SPO R&D NHS wraz z kopią formularza zdarzenia niepożądanego przechowywanego w pliku witryny projektu.

Opinie uczestników:

Jeśli jakiekolwiek wyniki badań biochemicznych mogą mieć wpływ na opiekę kliniczną, wyniki zostaną wstępnie omówione przez CI i klinicznych członków zespołu badawczego i zostanie podjęta decyzja o skontaktowaniu się z lekarzem pierwszego kontaktu lub zespołem opieki zdrowotnej danego uczestnika. Oświadczenie w tej sprawie jest zawarte w formularzu zgody.

Rozpowszechnianie/wdrażanie badań Wyniki zostaną spisane i przedłożone do publikacji w recenzowanym czasopiśmie. Abstrakty zostaną wygłoszone na konferencjach krajowych i międzynarodowych. Wyniki będą przedstawiane współpracownikom klinicznym na regularnych spotkaniach wewnętrznych. Do wszystkich uczestników zostaną wysłane pisemne informacje w formie listu przedstawiające najważniejsze wyniki badania.

Potencjalny wpływ i korzyści z proponowanych badań:

Badacze mają nadzieję, że w krótkim czasie uzyskają lepsze zrozumienie wpływu resztkowej funkcji komórek beta na ryzyko hipoglikemii i odpowiedź na leczenie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W dłuższej perspektywie dostępność biomarkera predykcyjnego odpowiedzi na leczenie i ryzyka hipoglikemii umożliwiłaby lepsze zarządzanie pacjentami z cukrzycą leczoną insuliną.

Zakończenie badania Badanie zakończy się po zebraniu danych i próbek od wszystkich uczestników oraz po przeprowadzeniu analizy danych.