Glukosrespons, utflykter och behandling (GREAT) Studie (GREAT)

Vid insulinbehandlad typ 2-diabetes är sambandet mellan endogena insulinnivåer och både glukosvariabilitet och hypoglykemierisk oklart. Ett samband mellan endogena insulinnivåer och risk för hypoglykemi rapporterades i den brittiska hypoglykemistudien, och de med låga endogena insulinnivåer har ökad glukosökning efter måltid (ett mått på glukosvariabilitet och därmed risk för hypoglykemi). I en annan stor tvärsnittsstudie fanns det dock ingen korrelation mellan endogena insulinnivåer och enkätbedömd hypoglykemirisk.

C-peptid som en potentiell biomarkör för att förutsäga behandlingssvar på kombinationsterapier hos personer med typ 2-diabetes

Andra glukossänkande terapier kan kombineras med insulin hos personer med typ 2-diabetes, eftersom kombinerad terapi vid detta tillstånd kan uppnå bättre blodsockerkontroll än insulin enbart. Däremot är icke-insulinbehandling vanligtvis ineffektiv vid typ 1-diabetes, troligen på grund av skillnader i endogen insulinsekretion. Bland de vanligen använda glukossänkande behandlingarna som är licensierade för kombinerad behandling med insulin vid typ 2-diabetes är dipeptidpeptidas 4 (DPPIV)-hämmarna. De har flera verkningsmekanismer som inkluderar förstärkning av betacellsinsulinsekretion och suppression av glukagon. Den relativa betydelsen av dessa mekanismer för behandlingssvar är oklart.

Nyligen utfört arbete av forskargruppen har identifierat att bevarad endogen insulinsekretion är viktig för den glukossänkande effekten av en besläktad klass av glukossänkande terapier som kallas GLP-1-receptoragonister, med litet svar som ses hos de med allvarlig endogen insulinbrist. Utredarna antar att förstärkning av endogen insulinutsöndring kan vara den huvudsakliga mekanismen för glukossänkning av DPPIV-hämmare och därför kommer de som har typ 2-diabetes, men mycket låg återstående insulinutsöndring, att ha liten förändring i glukos med dessa mediciner. Farmakodynamiken hos dessa medel (>90 % hämning av målenzymet som inträffar inom 45 minuter (för vildagliptin) och markant glukossänkande effekt inom en timme skulle göra det möjligt för oss att utforska denna idé genom att bedöma effekten av kvarvarande betacellsfunktion på glukosen -sänkande effekt av en engångsdos av en DPP IV-hämmare.

Hypoteser: Utredarna antar att patienter som har de kliniska egenskaperna hos typ 2-diabetes men som har allvarlig förlust av endogen insulinutsöndring kommer att ha markant ökad glykemisk variabilitet (och därmed risk för hypoglykemi) och minskat svar på icke-insulin glukossänkande behandling jämfört med patienter med liknande kliniska egenskaper men bevarat endogent insulin.

Syfte:

För att avgöra om individuell kvarvarande betacellsfunktion påverkar glukosvariabilitet, hypoglykemi och svar på DPP-IV-behandling hos patienter med insulinbehandlad typ 2-diabetes

Forskningsfrågor:

Hos deltagare med insulinbehandlad typ 2-diabetes:

1. Påverkar individuell resterande endogen insulinsekretion glukosvariabilitet och risk för hypoglykemi?
2. Påverkar individuell resterande endogen insulinsekretion det glykemiska svaret på behandling med DPPIV-hämmare?

Studiedesign (översikt):

Utredarna kommer att rekrytera deltagare som har en klinisk diagnos av typ 2-diabetes, som för närvarande behandlas med insulinterapi och som är kända för att ha bevarad eller mycket låg endogen insulinsekretion. Deltagare med och utan allvarlig endogen insulinbrist kommer att matchas för kliniska egenskaper. Glukosvariabilitet, hypoglykemisk risk och svar på en enstaka dos av en standard glukossänkande behandling kommer att bedömas och jämföras mellan grupperna. Detta kommer att kräva 3 forskningsbesök under en 2-veckorsperiod (ett icke-fastande, två fastande).

För svaret på behandlingsaspekten av studien kommer glukossvaret på en blandad måltid att bedömas med och utan en engångsdos av DPPIV-hämmaren vildagliptin, med dessa tester utförda i slumpmässig ordning.

Deltagare och rekrytering: Utredarna kommer att rekrytera 54 deltagare. Potentiella deltagare kommer att identifieras från befintliga forskningskohorter eller rutinmässig klinisk praxis där endogen insulinstatus (C-peptid i blod eller urin) tidigare har utvärderats. Om patienter identifieras från befintliga kohorter som har gett samtycke till framtida kontakt kommer ett brev från den databasadministratören att skickas med generisk information om studien. Kontaktuppgifter för de som är intresserade av ytterligare information kommer att vidarebefordras till forskargruppen för att fortsätta rekryteringsprocessen. Om potentiella deltagare identifieras i klinisk praxis kommer de att få generisk information om studien av sin läkare och vid intresse, och med deras tillstånd, kommer deras kontaktuppgifter att skickas till en medlem av forskargruppen för vidare kontakt. Forskargruppen kommer att ansvara för rekryteringsprocessen.

Deltagare som identifieras med allvarlig insulinbrist (n=27) kommer att matchas (för kön, HbA1c) med deltagare som har behållit insulinutsöndringen (n=27).

Besök en (baslinje, forskningsanläggning eller deltagarens hem) Deltagarna kommer att delta i icke-fastande. Efter skriftligt informerat samtycke kommer ett blodprov (cirka 30 ml totalt) att tas för baslinjemätningar (som inkluderar C-peptid, glukos, HbA1c, kreatinin, leverfunktion) och sparat serum och plasma. Ett urinprov kommer att samlas in och förvaras och ett graviditetstest erbjuds till pre-menopausala kvinnor. Baslinjedata kommer att inkludera: längd, vikt, ålder, varaktighet av diabetes, ålder för diagnos och etnicitet samt bekräftelse av behandlingsregim. Ett standard frågeformulär för hypoglykemi (det modifierade Clarke/Edinburgh hypoglykemi frågeformuläret, inklusive guldfrågan) kommer att fyllas i av deltagaren. Deltagarens förmåga att själv övervaka blodsocker kommer att bekräftas (med vidareutbildning vid behov). Deltagarna kommer att instrueras om användningen av CGM-systemet och krav på egenkontroll av blodsocker. Medan de bär de kontinuerliga glukosmätarna kommer deltagarna att uppmanas att testa sina egna blodsockernivåer 4 gånger fördelade under loppet av varje dag (för efterföljande kalibreringsändamål) och registrera detta på ett datainsamlingsblad som tillhandahålls. De kommer också att uppmanas att registrera detaljer om måltider, träning eller symtom under övervakningens varaktighet. Den automatiska enheten kommer att ställas in för 4-6 dagars kontinuerlig glukosövervakning.

Besök två (4-6 dagar efter besök 1, forskningsanläggning) Deltagarna kommer att uppmanas att delta på ett morgonbesök efter att ha utelämnat sitt morgoninsulin och inte konsumerat något (förutom vatten) från midnatt kvällen innan. Om de mår dåligt eller behöver behandla lågt blodsocker kommer besöket att skjutas upp. En liten kanyl sätts in så att flera blodprover kan tas med minsta möjliga obehag. Ett fasteblodprov (cirka 15 ml) kommer att utföras för glukos, c-peptid, glukagon och sparat serum/plasma. Deltagarna kommer att bli ombedda att ta sitt normala morgoninsulin med 10 % reduktion omedelbart innan de intar 250 ml av en måltidsersättningsdryck (Fortisip) med eller utan en DPPIV-hämmare (Vildagliptin 50 mg) tablett. Blod för glukos, c-peptid, glukagon och sparat serum/plasma kommer att tas 30, 60, 90, 120, 150 och 180 minuter efter att de har avslutat drycken (volymen blod vid varje tidpunkt cirka 15 ml). Ett urinprov kommer att samlas in och sparas efter 180 minuter, och sedan kopplas CGM-enheten bort och tas bort. Deltagarens blodsocker vid sängen kommer att mätas och en lätt lunch tillhandahålls tillsammans med råd från studieläkare om insulinjusteringar vid behov.

Besök tre (4-14 dagar efter besök 2, forskningsanläggning) Detta kommer att vara som besök 2 med deltagare som får den alternativa behandlingen (DPPIV-hämmare eller ingen behandling). Deltagarna kommer att uppmanas att hålla den glukossänkande behandlingen identisk mellan besök 2 och 3, att närvara vid forskningsavdelningen vid samma tid på dagen som besök 2 och att ta kvällsinsulin före besök 3 vid samma tidpunkt och dosera som före besöket 2.

Randomisering Alla deltagare kommer att behöva genomföra ett blandat måltidstest med/utan standard DPPIV-hämmare. Ordningen på testerna för blandade måltider vid besök 2 och 3 kommer att bestämmas med hjälp av en randomiseringstabell (StatsDirect), övervakad av CRF-statistikern. Randomiseringen ingår för att minimera eventuella teoretiska biaseffekter (t.ex. glukosnivåer som förbättras genom studien, eller att deltagare hoppar av som påverkar det tredje besöket mer).

Deltagare och klinisk forskningspersonal kommer inte att bli blinda för detta, men statistikern kommer att bli blind för grupprandomiseringstilldelningen för analysändamål. Samtidiga terapier

All diabetesrelaterad medicin kommer att fortsätta oförändrad. Deltagarna kommer att uppmanas att inte byta diabetesbehandling under hela studien. Studieteamet kommer att hantera diabetesmedicin under den tid som deltagaren är involverad i studien. Allmänläkaren (GP) eller sekundärvårdens diabetesteam kommer att hantera andra aspekter av diabetesvården i linje med vanlig klinisk praxis.

Datainsamling och registrering Alla deltagare kommer att tilldelas en unik studieidentifierare (ID). All data som samlas in kommer att registreras och lagras under detta ID-nummer. Data kommer initialt att registreras på ett studiespecifikt datainsamlingsformulär (DCF). Data kommer sedan att registreras i en studiespecifik databas. Papperskopior kommer att lagras i den studiespecifika webbplatsfilen. Som en del av ECRF:s datakvalitetsförfaranden kommer data som samlas in och registreras att screenas och granskas för avvikelser och saknade data innan analys.

Tillstånd kommer att erhållas för att få tillgång till medicinska anteckningar om detta skulle krävas för diabetesdata som är relevanta för att delta i projektet.

Sekretess:

Alla deltagardata kommer att hållas i ett länkanonymiserat format, med personlig identifierbar data endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som behöver denna information för att utföra sina uppgifter. Deltagarnas forskning och provdata kommer att identifieras med unika studie-ID-nummer och all data kommer att lagras på lösenordsskyddade datorer. Endast chefsutredaren (CI) eller utsedd forskargruppsmedlem kommer att ha tillgång till personlig identifierbar data.

Datalagring och arkivering:

Alla formulär för samtycke och pappersdatainsamling kommer att skannas på skivor och lagras i låsta arkivskåp inom ECRF för kontrollerad åtkomst under hela projektets varaktighet. Papperskopior kommer att strimlas. Om tillstånd har erhållits kommer prover och data att överföras för säker förvaring till Exeter Tissue Bank (ETB). Om inget sådant tillstånd har erhållits i slutet av projektet kommer studiedokumentationen att arkiveras och lagras enligt standardrutiner för FoU-arkivering och biologiska prover kommer att förstöras enligt kliniska standardriktlinjer för provdestruktion.

Provanalys och lagring:

Alla sparade serum- och plasmaprover kommer att lagras under studiens ID, med filen som länkar studiekoden till personlig identifierbar information som lagras på ett säkert sätt av den kliniska forskningsanläggningens dataansvariga och endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som kräver denna information för att utföra sina uppgifter.

Analysen kommer att utföras av biokemilaboratoriet vid Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c-, lipid-, njur- och leverprofil kommer att skickas för omedelbar bearbetning och resultaten kopieras till deltagarnas läkare (med deltagarnas samtycke). Övrig analys kommer att utföras satsvisa prover i slutet av studien, med prover lagrade vid -80oc före analys. Blodprover för DNA-extraktion kommer att behandlas och lagras av Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Samtycke kommer att begäras för att överföra prover som finns kvar i slutet av studien till den etiskt godkända Peninsula Research Bank (PRB) för säker förvaring för framtida användning.

Effektberäkning och statistisk analys Utredarna kommer att rekrytera 54 deltagare (27 varje grupp). Detta kommer att ge oss 80 % kraft att upptäcka en 0,8 standardavvikelse (SD) förändring i genomsnittliga glukosexkursioner (MAGE) (1,44 moll/L [35]) och en 18 % absolut skillnad i glukosreduktion med vildagliptin vid 5 % signifikansnivå mellan de med och utan väsentlig endogen insulinsekretion.

CRF-statistikern kommer att bli blind för grupprandomiseringstilldelningen för analysändamål. Utredarna kommer att jämföra MAGE, tid som spenderas i hypoglykemi (timmar/dag) och Clarke-poäng hos de med och utan allvarlig insulinbrist med hjälp av oparade T-tester. Utredarna kommer att jämföra svar på DPPIV-hämmare (inkrementell yta under kurvan glukos med blandad måltid test med vildagliptin - inkrementell yta under kurvan glukostest utan vildagliptin) mellan grupper som använder oparade T-tester. Utredarna kommer att bedöma om varje utfallsvariabel är normalfördelad före analys och logga transformering eller använda motsvarande icke-parametrisk analys vid behov.

Studieledning:

Studien kommer att hanteras av National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. All kontakt med volontärer och provinsamling kommer att underlättas inom R D&E NHS Foundation Trust-inställningen.

Tidsskala:

Projektets mål förväntas uppnås under en period av två år

Budgetsammanfattning och kostnadsberäkning

Alla kostnader kommer att täckas av befintlig forskningsfinansiering enligt nedan:

• Kostnader för servicestöd kommer att finansieras av NIHR Exeter Clinical Research Facility kärnfinansiering.
• Alla andra forskningskostnader kommer att finansieras av professor Andrew Hattersleys Wellcome Trust Senior Investigator Award

Projektutveckling och användarinvolvering Studiegruppen kommer att ha tillgång till användarrepresentantgruppen för NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I enlighet med National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI) strategi uppmanar ECRF användarrepresentanter att bidra till utvecklingen av olika projekt inom dess portfölj. Dessa personer har gått med på att upprätthålla kontakt och regelbundna möten har upprättats där forskare diskuterar utvecklingen av pågående projekt inom ECRF.

Registrering och rapportering av biverkningar Detta är en lågriskstudie och det förväntas inte att deltagare som är involverade i detta projekt kommer att utsättas för negativa effekter. CI kommer att informeras om alla negativa effekter inom 24 timmar och de kommer att rapporteras efter lokala NHS FoU SOPs med en kopia av eventuella biverkningar som lagras i projektets webbplatsfil.

Feedback från deltagarna:

Om något biokemiresultat skulle kunna påverka den kliniska vården, kommer resultaten initialt att diskuteras av CI och de kliniska medlemmarna i forskargruppen och ett beslut kommer att tas om att kontakta den enskilda deltagarens allmänläkare eller vårdteam. Ett uttalande om detta ingår i samtyckesformuläret.

Spridning/genomförande av forskning Resultat kommer att skrivas upp och lämnas in för publicering i en referentgranskad tidskrift. Sammandrag kommer att skickas till nationella och internationella konferenser. Resultaten kommer att presenteras för kliniska kollegor vid regelbundna interna möten. Skriftlig information i form av ett brev som beskriver de viktigaste resultaten av studien kommer att skickas till alla deltagare.

Potentiell effekt och nytta av den föreslagna forskningen:

På kort sikt hoppas utredarna få en förbättrad förståelse för effekten av kvarvarande betacellsfunktion på hypoglykemisk risk och behandlingssvar hos patienter med typ 2-diabetes. På längre sikt skulle tillgången på en prediktiv biomarkör för behandlingssvar och hypoglykemi-risk möjliggöra förbättrad hantering av patienter med insulinbehandlad diabetes.

Studiens slut Studien kommer att avslutas när data och provinsamling har slutförts på alla deltagare och analys av data har genomförts.