Estudo de Resposta à Glicose, Excursões e Tratamento (GREAT) (GREAT)

No diabetes tipo 2 tratado com insulina, a relação entre os níveis de insulina endógena e a variabilidade da glicose e o risco de hipoglicemia não é clara. Uma associação entre os níveis de insulina endógena e o risco de hipoglicemia foi relatada no Estudo de Hipoglicemia do Reino Unido, e aqueles com baixos níveis de insulina endógena aumentaram o aumento da glicose pós-refeição (uma medida da variabilidade da glicose e, portanto, do risco de hipoglicemia). No entanto, em outro grande estudo transversal, não houve correlação entre os níveis endógenos de insulina e o risco de hipoglicemia avaliado por questionário.

Peptídeo C como um potencial biomarcador para prever a resposta ao tratamento a terapias combinadas em pacientes com diabetes tipo 2

Outras terapias de redução da glicose podem ser combinadas com insulina em pacientes com diabetes tipo 2, pois a terapia combinada nessa condição pode alcançar um melhor controle da glicose no sangue do que a insulina sozinha. Em contraste, a terapia sem insulina geralmente é ineficaz no diabetes tipo 1, provavelmente devido a diferenças na secreção endógena de insulina. Entre os tratamentos hipoglicemiantes comumente usados ​​que são licenciados para terapia combinada com insulina no diabetes tipo 2 estão os inibidores da dipeptídeo peptidase 4 (DPPIV). Eles têm múltiplos mecanismos de ação que incluem potencialização da secreção de insulina pelas células beta e supressão do glucagon. A importância relativa desses mecanismos para a resposta ao tratamento não é clara.

Trabalhos recentes do grupo de pesquisadores identificaram que a secreção de insulina endógena preservada é importante para o efeito hipoglicemiante de uma classe relacionada de terapias hipoglicemiantes denominadas agonistas do receptor GLP-1, com pouca resposta observada naqueles com deficiência grave de insulina endógena. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a potencialização da secreção endógena de insulina pode ser o principal mecanismo de redução da glicose pelos inibidores DPPIV e, portanto, aqueles que têm diabetes tipo 2, mas com secreção residual de insulina muito baixa, terão pouca alteração na glicose com esses medicamentos. A farmacodinâmica desses agentes (>90% de inibição da enzima-alvo ocorrendo em 45 minutos (para a vildagliptina) e efeito acentuado de redução da glicose observado em uma hora nos permitiria explorar essa ideia avaliando o impacto da função residual das células beta na glicose -redução do efeito de uma dose única de um inibidor DPP IV.

Hipóteses: Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes que apresentam as características clínicas do diabetes tipo 2, mas apresentam perda grave da secreção endógena de insulina, terão variabilidade glicêmica acentuadamente aumentada (e, portanto, risco de hipoglicemia) e resposta diminuída ao tratamento hipoglicemiante não insulínico em comparação com pacientes com características clínicas semelhantes, mas insulina endógena preservada.

Mirar:

Determinar se a função individual das células beta residuais influencia a variabilidade da glicose, hipoglicemia e resposta à terapia DPP-IV em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina

Questões de pesquisa:

Em participantes com diabetes tipo 2 tratados com insulina:

1. A secreção endógena residual individual de insulina influencia a variabilidade da glicose e o risco de hipoglicemia?
2. A secreção de insulina endógena residual individual influencia a resposta glicêmica à terapia com inibidores de DPPIV?

Desenho do estudo (visão geral):

Os investigadores recrutarão participantes com diagnóstico clínico de diabetes tipo 2, atualmente tratados com terapia com insulina e com secreção de insulina endógena preservada ou muito baixa. Os participantes com e sem deficiência endógena grave de insulina serão pareados para características clínicas. A variabilidade da glicose, o risco de hipoglicemia e a resposta a uma dose única de um tratamento padrão para redução da glicose serão avaliados e comparados entre os grupos. Isso exigirá 3 visitas de pesquisa em um período de 2 semanas (uma sem jejum, duas em jejum).

Para o aspecto da resposta ao tratamento do estudo, a resposta da glicose a uma refeição mista será avaliada com e sem uma dose única do inibidor de DPPIV vildagliptina, com esses testes realizados em ordem aleatória.

Participantes e recrutamento: Os investigadores irão recrutar 54 participantes. Os participantes em potencial serão identificados a partir de coortes de pesquisa existentes ou da prática clínica de rotina em que o estado da insulina endógena (peptídeo C no sangue ou na urina) foi previamente avaliado. Quando os pacientes são identificados em coortes existentes que deram consentimento para contato futuro, uma carta do administrador do banco de dados será enviada fornecendo informações genéricas sobre o estudo. Os contactos dos interessados ​​em mais informações serão repassados ​​à equipa de investigação para dar continuidade ao processo de recrutamento. Quando potenciais participantes são identificados na prática clínica, eles receberão informações genéricas sobre o estudo por seu médico e, se estiverem interessados, e com sua permissão, seus detalhes de contato serão repassados ​​a um membro da equipe de pesquisa para contato posterior. A equipe de pesquisa será responsável pelo processo de recrutamento.

Os participantes identificados como tendo deficiência grave de insulina (n=27) serão pareados (para gênero, HbA1c) com participantes que retiveram a secreção de insulina (n=27).

Visite um (linha de base, instalação de pesquisa ou casa do participante) Os participantes participarão sem jejum. Após consentimento informado por escrito, uma amostra de sangue (aproximadamente 30 ml no total) será coletada para medições basais (para incluir peptídeo C, glicose, HbA1c, creatinina, função hepática) e soro e plasma salvos. Uma amostra de urina será coletada e armazenada e um teste de gravidez oferecido a mulheres na pré-menopausa. Os dados da linha de base incluirão: altura, peso, idade, duração do diabetes, idade do diagnóstico e etnia e confirmação do regime de tratamento. Um questionário padrão de hipoglicemia (o questionário modificado de hipoglicemia de Clarke/Edinburgh, incorporando a pergunta Gold) será preenchido pelo participante. A capacidade do participante de automonitorar a glicemia será confirmada (com educação adicional fornecida, se necessário). Os participantes serão instruídos sobre o uso do sistema CGM e os requisitos para o automonitoramento da glicemia. Enquanto estiverem usando os monitores contínuos de glicose, os participantes serão solicitados a testar seus próprios níveis de glicose no sangue 4 vezes ao longo de cada dia (para fins de calibração subsequente) e registrá-los em uma folha de coleta de dados fornecida. Eles também serão solicitados a registrar detalhes de refeições, exercícios ou sintomas durante o monitoramento. O dispositivo automático será configurado para monitoramento contínuo de glicose por 4 a 6 dias.

Visita dois (4-6 dias após a visita 1, centro de pesquisa) Os participantes serão solicitados a comparecer para uma visita matinal, tendo omitido a insulina matinal e não consumido nada (exceto água) desde a meia-noite da noite anterior. Se eles se sentirem mal ou precisarem tratar a hipoglicemia, a visita será adiada. Uma pequena cânula será inserida para permitir a coleta de várias amostras de sangue com o mínimo de desconforto. Um exame de sangue em jejum (aproximadamente 15mls) será realizado para glicose, peptídeo c, glucagon e soro/plasma salvo. Os participantes serão solicitados a tomar sua insulina matinal normal com uma redução de 10% imediatamente antes de consumir 250 ml de uma bebida substituta de refeição (Fortisip) com ou sem um comprimido de inibidor de DPPIV (Vildagliptina 50 mg). O sangue para glicose, peptídeo c, glucagon e soro/plasma salvo será coletado aos 30, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos após terem completado a bebida (volume de sangue em cada ponto de tempo de aproximadamente 15 mls). Uma amostra de urina será coletada e salva em 180 minutos e, em seguida, o dispositivo CGM será desconectado e removido. A glicemia à beira do leito do participante será medida e um almoço leve será fornecido junto com conselhos dos médicos do estudo sobre os ajustes de insulina, se necessário.

Visita três (4-14 dias após a visita 2, instalação de pesquisa) Será como a visita 2 com os participantes recebendo o tratamento alternativo (inibidor DPPIV ou nenhum tratamento). Os participantes serão solicitados a manter a terapia de redução de glicose idêntica entre as visitas 2 e 3, a comparecer ao departamento de pesquisa em um horário semelhante ao da visita 2 e a tomar insulina à noite antes da visita 3 no mesmo horário e dose que antes da visita 2.

Randomização Todos os participantes serão obrigados a realizar um teste de refeição mista com/sem o inibidor DPPIV padrão. A ordem dos testes de refeição mista nas visitas 2 e 3 será decidida usando uma tabela de randomização (StatsDirect), supervisionada pelo estatístico do CRF. A randomização é incluída para minimizar quaisquer efeitos de viés de ordem teórica (por exemplo, níveis de glicose melhorando durante o estudo, ou abandono do participante afetando mais a terceira visita).

Os participantes e a equipe de pesquisa clínica não serão cegos para isso, no entanto, o estatístico será cego para a alocação de randomização do grupo para fins de análise Terapias concomitantes

Todos os medicamentos relacionados ao diabetes continuarão inalterados. Os participantes serão solicitados a não mudar o tratamento do diabetes durante o estudo. A equipe do estudo administrará a medicação para diabetes durante o envolvimento do participante no estudo. O clínico geral (GP) ou equipe de diabetes de cuidados secundários gerenciará outros aspectos do tratamento do diabetes de acordo com a prática clínica padrão.

Coleta e registro de dados Todos os participantes receberão um identificador de estudo (ID) exclusivo. Todos os dados coletados serão registrados e armazenados sob este número de identificação. Os dados serão inicialmente registrados em um formulário de coleta de dados específico do estudo (DCF). Os dados serão então registrados em um banco de dados específico do estudo. Cópias impressas serão armazenadas no arquivo do local específico do estudo. Como parte dos procedimentos de qualidade de dados do ECRF, os dados coletados e registrados serão selecionados e revisados ​​quanto a discrepâncias e dados ausentes antes da análise.

Será obtida permissão para acessar as anotações médicas, caso isso seja necessário para dados de diabetes relevantes para a participação no projeto.

Confidencialidade:

Todos os dados dos participantes serão mantidos em um formato anonimizado de link, com dados pessoais identificáveis ​​acessíveis apenas a pessoas com treinamento em proteção de dados que precisem dessas informações para desempenhar suas funções. Os dados da pesquisa e da amostra dos participantes serão identificados por números de identificação de estudo exclusivos e todos os dados serão mantidos em computadores protegidos por senha. Somente o Investigador Chefe (CI) ou membro designado da equipe de pesquisa terá acesso aos dados pessoais identificáveis.

Armazenamento e arquivamento de dados:

Todos os formulários de consentimento e coleta de dados em papel serão digitalizados em discos e armazenados em arquivos trancados dentro do ECRF de acesso controlado pela duração do projeto. As cópias em papel serão trituradas. Onde a permissão foi obtida, as amostras e os dados serão transferidos para guarda em segurança para o Exeter Tissue Bank (ETB). e as amostras biológicas serão destruídas seguindo as diretrizes clínicas padrão para destruição de amostras.

Análise e armazenamento de amostras:

Todas as amostras de soro e plasma salvas serão armazenadas sob a ID do estudo, com o arquivo vinculando o código do estudo às informações de identificação pessoal mantidas de forma segura pelo gerente de dados da instalação de pesquisa clínica e acessíveis apenas ao pessoal com treinamento em proteção de dados que precisa dessas informações para realizar Seus deveres.

A análise será realizada pelo laboratório de bioquímica do Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c, perfil lipídico, renal e hepático serão enviados para processamento imediato e os resultados copiados para os médicos participantes (com o consentimento dos participantes). Outras análises serão realizadas amostras em lotes ao final do estudo, com amostras armazenadas a -80ºC antes da análise. As amostras de sangue para extração de DNA serão processadas e armazenadas pelo Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

O consentimento será solicitado para transferir as amostras restantes no final do estudo para o Peninsula Research Bank (PRB) eticamente aprovado para armazenamento seguro para uso futuro.

Cálculo de poder e análise estatística Os investigadores recrutarão 54 participantes (27 em cada grupo). Isso nos dará 80% de poder para detectar uma alteração de 0,8 desvio padrão (SD) nas excursões médias médias de glicose (MAGE) (1,44 mol/L [35]) e uma diferença absoluta de 18% na redução da glicose com vildagliptina a 5% nível de significância entre aqueles com e sem secreção endógena substancial de insulina.

O estatístico CRF será cego para a alocação de randomização do grupo para fins de análise. Os investigadores irão comparar o MAGE, o tempo gasto em hipoglicemia (horas/dia) e os escores de Clarke naqueles com e sem deficiência grave de insulina usando testes T não pareados. Os investigadores irão comparar a resposta ao inibidor DPPIV (área incremental sob a curva de glicose com teste de refeição mista com vildagliptina - área incremental sob a curva de teste de glicose sem vildagliptina) entre os grupos usando testes T não pareados. Os investigadores avaliarão se cada variável de resultado é normalmente distribuída antes da análise e transformação de log ou usará análise não paramétrica equivalente quando necessário.

Gerenciamento de estudos:

O estudo será gerenciado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Todo o contato com voluntários e coleta de amostras será facilitado dentro do ambiente R D&E NHS Foundation Trust.

Escala de tempo:

Prevê-se que os objetivos do projeto sejam alcançados em um período de 2 anos

Resumo do Orçamento e Custeio

Todos os custos serão cobertos pelo financiamento de pesquisa existente, conforme descrito abaixo:

• Os custos de suporte do serviço serão financiados pelo financiamento principal do NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Todos os outros custos de pesquisa serão financiados pelo Wellcome Trust Senior Investigator Award do Professor Andrew Hattersley.

Desenvolvimento do projeto e envolvimento do usuário A equipe do estudo terá acesso ao grupo representativo do usuário do NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). No seguimento da estratégia de Cuidador de Doentes e Envolvimento Público (PCPI) do Serviço Nacional de Saúde (NHS), a ECRF convida representantes dos utentes a contribuírem para o desenvolvimento de vários projetos do seu portefólio. Esses indivíduos concordaram em manter contato e foram estabelecidas reuniões regulares nas quais os pesquisadores discutem o desenvolvimento dos projetos em andamento no ECRF.

Registro e notificação de eventos adversos Este é um estudo de baixo risco e não se prevê que os participantes envolvidos neste projeto estejam sujeitos a efeitos adversos. O IC será informado sobre quaisquer efeitos adversos dentro de 24 horas e eles serão relatados seguindo os SOPs de P&D locais do NHS com uma cópia de qualquer formulário de evento adverso armazenado no arquivo do local do projeto.

Feedback do participante:

Caso algum resultado bioquímico tenha impacto potencial no tratamento clínico, os resultados serão inicialmente discutidos pelo IC e pelos membros clínicos da equipe de pesquisa e será tomada a decisão de entrar em contato com o clínico geral ou a equipe de saúde desse participante individual. Uma declaração nesse sentido está incluída no formulário de consentimento.

Disseminação/implementação da pesquisa Os resultados serão escritos e enviados para publicação em uma revista revisada por pares. Os resumos serão submetidos a congressos nacionais e internacionais. Os resultados serão apresentados aos colegas clínicos em reuniões internas regulares. Informações escritas na forma de uma carta descrevendo as principais conclusões do estudo serão enviadas a todos os participantes.

Potencial impacto e benefício da pesquisa proposta:

A curto prazo, os pesquisadores esperam obter uma melhor compreensão do impacto da função residual das células beta no risco de hipoglicemia e na resposta ao tratamento em pacientes com diabetes tipo 2. A longo prazo, a disponibilidade de um biomarcador preditivo para resposta ao tratamento e risco de hipoglicemia permitiria um melhor manejo de pacientes com diabetes tratados com insulina.

Fim do estudo O estudo terminará quando os dados e a coleta de amostras forem concluídos em todos os participantes e a análise dos dados for realizada.