포도당 반응, 소풍 및 치료(GREAT) 연구 (GREAT)

인슐린 치료 제2형 당뇨병에서 내인성 인슐린 수치와 포도당 변동성 및 저혈당증 위험 사이의 관계는 불분명합니다. 영국 저혈당증 연구에서 내인성 인슐린 수치와 저혈당증 위험 사이의 연관성이 보고되었으며, 내인성 인슐린 수치가 낮은 사람들은 식후 포도당 상승이 증가했습니다(포도당 변동성 및 그에 따른 저혈당증 위험의 척도). 그러나 또 다른 대규모 단면 연구에서는 내인성 인슐린 수치와 설문지 평가 저혈당 위험 사이에 상관관계가 없었습니다.

제2형 당뇨병 환자의 조합 요법에 대한 치료 반응을 예측하기 위한 잠재적 바이오마커로서의 C-펩티드

다른 혈당 강하 요법은 제2형 당뇨병 환자의 경우 인슐린과 병용할 수 있습니다. 이 병용 요법은 인슐린 단독 요법보다 더 나은 혈당 조절을 달성할 수 있기 때문입니다. 대조적으로 비인슐린 요법은 일반적으로 내인성 인슐린 분비의 차이로 인해 1형 당뇨병에서 효과가 없습니다. 제2형 당뇨병에서 인슐린과의 병용 요법에 대해 승인된 일반적으로 사용되는 혈당 강하 치료제 중에는 디펩티드 펩티다제 4(DPPIV) 억제제가 있습니다. 그들은 베타 세포 인슐린 분비 강화 및 글루카곤 억제를 포함하는 여러 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. 치료 반응에 대한 이러한 메커니즘의 상대적 중요성은 불분명합니다.

연구자 그룹의 최근 작업은 보존된 내인성 인슐린 분비가 GLP-1 수용체 작용제라고 하는 관련 부류의 포도당 저하 요법의 포도당 저하 효과에 중요하며 심각한 내인성 인슐린 결핍증이 있는 사람들에게서 거의 반응이 보이지 않는다는 것을 확인했습니다. 연구자들은 내인성 인슐린 분비의 강화가 DPPIV 억제제에 의한 포도당 저하의 주요 메커니즘일 수 있으므로 제2형 당뇨병이 있지만 잔류 인슐린 분비가 매우 낮은 사람들은 이러한 약물로 포도당에 거의 변화가 없을 것이라고 가정합니다. 이러한 제제의 약력학(45분 이내에 발생하는 표적 효소의 >90% 억제(빌다글립틴의 경우) 및 1시간 이내에 현저한 포도당 저하 효과를 통해 잔류 베타 세포 기능이 포도당에 미치는 영향을 평가함으로써 이러한 아이디어를 탐색할 수 있습니다. - DPP IV-저해제의 일회성 용량의 저하 효과.

가설: 연구자들은 제2형 당뇨병의 임상적 특징을 가지고 있지만 내인성 인슐린 분비의 심각한 손실이 있는 환자가 현저하게 증가된 혈당 변동성(따라서 저혈당증 위험)을 가질 것이고 비인슐린 포도당 강하 치료에 대한 반응이 감소할 것이라는 가설을 세웁니다. 유사한 임상적 특징을 가지나 내인성 인슐린이 보존된 환자.

목표:

인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자에서 개별 잔류 베타 세포 기능이 포도당 변동성, 저혈당증 및 DPP-IV 요법에 대한 반응에 영향을 미치는지 확인하기 위해

연구 질문:

인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자의 경우:

1. 개별 잔류 내인성 인슐린 분비가 포도당 변동성과 저혈당증 위험에 영향을 줍니까?
2. 개별 잔류 내인성 인슐린 분비가 DPPIV 억제제 요법에 대한 혈당 반응에 영향을 줍니까?

연구 설계(개요):

조사관은 제2형 당뇨병의 임상 진단을 받고 현재 인슐린 요법으로 치료를 받고 있으며 내인성 인슐린 분비가 보존되었거나 매우 낮은 것으로 알려진 참가자를 모집할 것입니다. 심각한 내인성 인슐린 결핍이 있거나 없는 참가자는 임상 특성에 대해 일치됩니다. 포도당 변동성, 저혈당 위험 및 표준 포도당 저하 치료의 단일 용량에 대한 반응을 평가하고 그룹 간에 비교합니다. 이를 위해서는 2주 동안 3번의 연구 방문이 필요합니다(비금식 1회, 금식 2회).

연구의 치료 측면에 대한 반응을 위해, 혼합 식사에 대한 포도당 반응은 DPPIV 억제제 빌다글립틴의 일회성 용량 유무에 따라 평가되며, 이러한 테스트는 무작위 순서로 수행됩니다.

참가자 및 모집: 조사관은 54명의 참가자를 모집합니다. 잠재적인 참가자는 내인성 인슐린 상태(혈액 또는 소변의 C-펩티드)가 이전에 평가된 기존 연구 코호트 또는 일상적인 임상 실습에서 식별됩니다. 향후 연락에 동의한 기존 코호트에서 환자를 식별하는 경우 해당 데이터베이스 관리자가 연구에 대한 일반 정보를 제공하는 편지를 보냅니다. 추가 정보에 관심이 있는 분들의 연락처는 연구팀에 전달되어 채용 절차를 계속 진행할 예정입니다. 잠재적인 참가자가 임상 실습에서 식별되는 경우 임상의가 연구에 대한 일반 정보를 제공하고 관심이 있는 경우 허가를 받아 추가 연락을 위해 연구 팀 구성원에게 연락처 세부 정보를 전달합니다. 연구팀은 모집 과정을 책임질 것입니다.

중증 인슐린 결핍(n=27)이 있는 것으로 확인된 참가자는 인슐린 분비가 유지된 참가자(n=27)와 매칭됩니다(성별, HbA1c).

하나를 방문하십시오 (기준선, 연구 시설 또는 참가자의 집) 참가자는 금식하지 않고 참석합니다. 사전 서면 동의 후 기준선 측정(C-펩티드, 포도당, HbA1c, 크레아티닌, 간 기능 포함) 및 저장된 혈청 및 혈장을 위해 혈액 샘플(총 약 30ml)을 채취합니다. 소변 샘플을 수집 및 보관하고 폐경 전 여성에게 임신 테스트를 제공합니다. 기본 데이터에는 신장, 체중, 연령, 당뇨병 기간, 진단 연령 및 인종, 치료 요법 확인이 포함됩니다. 참가자는 표준 저혈당 설문지(Gold 질문을 포함하는 수정된 Clarke/Edinburgh 저혈당 설문지)를 작성합니다. 참가자의 혈당 자가 모니터링 능력이 확인됩니다(필요한 경우 추가 교육 제공). 참가자는 CGM 시스템의 사용 및 자가 혈당 모니터링 요구 사항에 대해 교육을 받습니다. 연속 혈당 모니터를 착용하는 동안 참가자는 매일 4회에 걸쳐 자신의 혈당 수치를 테스트하고(이후 보정 목적으로) 제공된 데이터 수집 시트에 이를 기록해야 합니다. 그들은 또한 모니터링 기간 동안 식사, 운동 또는 증상의 세부 사항을 기록하도록 요청받을 것입니다. 자동 장치는 4-6일 연속 포도당 모니터링을 위해 설정됩니다.

2차 방문(1차 방문 후 4-6일, 연구 시설) 참가자는 아침 인슐린을 생략하고 전날 밤 자정부터 아무것도(물 제외) 섭취하지 않은 상태에서 아침 방문을 위해 참석하도록 요청받습니다. 몸이 좋지 않거나 저혈당 치료가 필요한 경우 방문이 연기됩니다. 불편함을 최소화하면서 여러 개의 혈액 샘플을 채취할 수 있도록 작은 캐뉼라를 삽입합니다. 포도당, c-펩티드, 글루카곤 및 저장된 혈청/혈장에 대해 공복 혈액 검사(약 15ml)가 수행됩니다. 참가자는 DPPIV 억제제(빌다글립틴 50mg) 알약을 포함하거나 포함하지 않은 식사 대체 음료(Fortisip) 250ml를 섭취하기 직전에 10% 감소된 정상적인 아침 인슐린을 복용해야 합니다. 포도당, c-펩티드, 글루카곤 및 저장된 혈청/혈장에 대한 혈액은 음료를 마신 후 30, 60, 90, 120, 150 및 180분에 채취됩니다(각 시점의 혈액량은 약 15mls). 소변 샘플을 채취하여 180분에 저장한 다음 CGM 장치를 분리하여 제거합니다. 참가자의 병상 혈당을 측정하고 필요한 경우 인슐린 조정에 관한 연구 임상의의 조언과 함께 가벼운 점심을 제공합니다.

3번 방문(방문 2 후 4-14일, 연구 시설) 이것은 대체 치료(DPPIV 억제제 또는 치료 없음)를 제공받은 참가자와 함께 방문 2일 것입니다. 참가자는 2차 방문과 3차 방문 사이에 혈당 강하 요법을 동일하게 유지하고, 2차 방문과 비슷한 시간에 연구 부서에 참석하고, 3차 방문 전에 저녁 인슐린을 방문 전과 동일한 시간과 용량으로 복용하도록 요청받을 것입니다. 2.

무작위화 모든 참가자는 표준 DPPIV 억제제 유무에 관계없이 혼합 식사 테스트를 수행해야 합니다. 방문 2 및 3에서 혼합 식사 테스트의 순서는 CRF 통계학자가 감독하는 무작위 테이블(StatsDirect)을 사용하여 결정됩니다. 이론적 순서 편향 효과를 최소화하기 위해 무작위화가 포함됩니다(예: 연구를 통해 포도당 수준이 개선되거나 세 번째 방문에 더 많은 영향을 미치는 참여자 탈락).

참가자와 임상 연구 직원은 이에 대해 맹검되지 않지만 통계학자는 분석 목적을 위한 그룹 무작위 할당에 대해 맹검이 됩니다. 병용 요법

모든 당뇨병 관련 약물은 변경되지 않고 계속됩니다. 참가자는 연구 기간 동안 당뇨병 치료를 변경하지 않도록 요청받을 것입니다. 연구 팀은 참가자가 연구에 참여하는 기간 동안 당뇨병 약물을 관리합니다. 일반의(GP) 또는 2차 진료 당뇨병 팀은 표준 임상 실습에 따라 당뇨병 치료의 다른 측면을 관리합니다.

데이터 수집 및 기록 모든 참가자에게는 고유한 연구 식별자(ID)가 할당됩니다. 수집된 모든 데이터는 이 ID 번호로 기록되고 저장됩니다. 데이터는 처음에 연구 특정 데이터 수집 양식(DCF)에 기록됩니다. 그런 다음 데이터는 연구 특정 데이터베이스에 기록됩니다. 인쇄본은 연구 특정 사이트 파일에 저장됩니다. ECRF 데이터 품질 절차의 일환으로 수집 및 기록된 데이터는 분석 전에 불일치 및 누락된 데이터에 대해 선별 및 검토됩니다.

프로젝트 참여와 관련된 당뇨병 데이터에 필요한 경우 의료 기록에 액세스할 수 있는 권한을 얻습니다.

기밀성:

모든 참가자 데이터는 링크 익명 형식으로 보관되며 개인 식별 데이터는 데이터 보호 교육을 받은 직원만 액세스할 수 있으며 업무를 수행하기 위해 이 정보가 필요합니다. 참가자의 연구 및 샘플 데이터는 고유한 연구 ID 번호로 식별되며 모든 데이터는 암호로 보호된 컴퓨터에 보관됩니다. CI(Chief Investigator) 또는 지정된 연구팀 구성원만 개인 식별 데이터에 액세스할 수 있습니다.

데이터 저장 및 보관:

모든 동의 및 종이 데이터 수집 양식은 프로젝트 기간 동안 디스크에 스캔되어 액세스가 통제된 ECRF 내의 잠긴 파일 캐비닛에 저장됩니다. 종이 사본은 파쇄됩니다. 허가를 받은 경우 샘플과 데이터는 안전한 보관을 위해 Exeter Tissue Bank(ETB)로 전송됩니다. 프로젝트 종료 시 허가를 받지 못한 경우 연구 문서는 표준 R&D 보관 절차에 따라 보관 및 보관됩니다. 생물학적 시료는 시료 폐기에 대한 표준 임상 지침에 따라 폐기됩니다.

샘플 분석 및 저장:

저장된 모든 혈청 및 혈장 샘플은 임상 연구 시설 데이터 관리자가 안전하게 보관하고 수행을 위해 이 정보가 필요한 데이터 보호 교육을 받은 직원만 액세스할 수 있는 개인 식별 정보에 연구 코드를 연결하는 파일과 함께 연구 ID로 저장됩니다. 그들의 의무.

분석은 Royal Devon 및 Exeter 병원의 생화학 실험실에서 수행됩니다. HbA1c, 지질, 신장 및 간 프로필은 즉각적인 처리를 위해 전송되고 결과는 참가자 동의하에 참가자 임상의에게 복사됩니다. 다른 분석은 분석 전에 -80oc에 보관된 샘플과 함께 연구가 끝날 때 일괄 처리된 샘플을 수행할 것입니다. DNA 추출을 위한 혈액 샘플은 Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory에서 처리 및 보관됩니다.

향후 사용을 위해 안전한 보관을 위해 연구가 끝날 때 남은 샘플을 윤리적으로 승인된 반도 연구 은행(PRB)으로 옮기는 데 동의해야 합니다.

검정력 계산 및 통계 분석 조사관은 54명의 참가자(각 그룹 27명)를 모집합니다. 이렇게 하면 평균 평균 포도당 편위(MAGE)(1.44 moll/L [35])에서 0.8 표준 편차(SD) 변화를 감지할 수 있는 80%의 검정력과 5%에서 빌다글립틴을 사용하여 포도당 감소에서 18% 절대 차이를 얻을 수 있습니다. 실질적인 내인성 인슐린 분비가 있는 것과 없는 것 사이의 유의 수준.

CRF 통계학자는 분석 목적으로 그룹 무작위 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 연구자들은 unpaired T-test를 사용하여 중증 인슐린 결핍이 있는 사람과 없는 사람의 MAGE, 저혈당증에 걸린 시간(시간/일), Clarke 점수를 비교할 것입니다. 연구자들은 unpaired T 테스트를 사용하여 그룹 간에 DPPIV 억제제에 대한 반응(빌다글립틴을 사용한 혼합 식사 테스트와 함께 증가하는 글루코스 곡선하 면적 - 빌다글립틴을 사용하지 않은 글루코스 곡선하 면적 증가)에 대한 반응을 비교할 것입니다. 조사관은 분석 및 로그 변환 전에 각 결과 변수가 정상적으로 분포되어 있는지 여부를 평가하거나 필요한 경우 동등한 비모수 분석을 사용합니다.

연구 관리:

이 연구는 NIHR(National Institute of Health Research) Exeter Clinical Research Facility에서 관리합니다. 자원 봉사자와의 모든 접촉 및 샘플 수집은 R D&E NHS 재단 신탁 설정 내에서 촉진됩니다.

기간:

2년 동안 프로젝트 목표를 달성할 것으로 예상됩니다.

예산 요약 및 비용

모든 비용은 아래에 설명된 대로 기존 연구 자금으로 충당됩니다.

• 서비스 지원 비용은 NIHR Exeter Clinical Research Facility 핵심 자금 지원으로 충당됩니다.
• 다른 모든 연구 비용은 Andrew Hattersley 교수의 Wellcome Trust Senior Investigator Award에서 지원됩니다.

프로젝트 개발 및 사용자 참여 연구 팀은 NIHR Exeter Clinical Research Facility(ECRF)의 사용자 대표 그룹에 액세스할 수 있습니다. NHS(National Health Service) PCPI(Patient Carer and Public Involvement) 전략에 따라 ECRF는 사용자 대표를 초대하여 포트폴리오 내의 다양한 프로젝트 개발에 기여하도록 합니다. 이 개인들은 연락을 유지하기로 동의했으며 연구자들이 ECRF 내에서 현재 프로젝트의 개발에 대해 논의하는 정기 회의를 마련했습니다.

부작용 기록 및 보고 이것은 위험도가 낮은 연구이며 이 프로젝트에 참여하는 참가자가 부작용을 겪을 것으로 예상되지 않습니다. CI는 24시간 이내에 모든 부작용에 대해 통보받으며 프로젝트 사이트 파일에 저장된 모든 부작용 양식의 사본과 함께 현지 NHS R&D SOP에 따라 보고됩니다.

참가자 피드백:

생화학 결과가 임상 치료에 잠재적으로 영향을 미치는 경우 CI와 연구 팀의 임상 구성원이 결과를 먼저 논의하고 해당 개별 참가자의 일반의 또는 의료 팀에 연락하기로 결정합니다. 이 효과에 대한 진술은 동의서에 포함되어 있습니다.

연구 결과의 보급/시행 결과는 피어 리뷰 저널에 게재하기 위해 작성 및 제출됩니다. 초록은 국내 및 국제 회의에 제출됩니다. 결과는 정기적인 사내 회의에서 임상 동료들에게 발표될 것입니다. 연구의 주요 결과를 요약한 편지 형식의 서면 정보가 모든 참가자에게 발송됩니다.

제안된 연구의 잠재적 영향 및 이점:

연구자들은 단기적으로 제2형 당뇨병 환자의 저혈당 위험 및 치료 반응에 대한 잔류 베타 세포 기능의 영향에 대한 이해를 개선하기를 희망합니다. 장기적으로 치료 반응 및 저혈당 위험에 대한 예측 바이오마커의 가용성은 인슐린 치료 당뇨병 환자의 관리를 개선할 수 있게 합니다.

연구 종료 모든 참가자에 대한 데이터 및 샘플 수집이 완료되고 데이터 분석이 수행되면 연구가 종료됩니다.