Estudio de respuesta, excursiones y tratamiento de glucosa (GREAT) (GREAT)

En la diabetes tipo 2 tratada con insulina, la relación entre los niveles de insulina endógena y la variabilidad de la glucosa y el riesgo de hipoglucemia no está clara. Se informó una asociación entre los niveles de insulina endógena y el riesgo de hipoglucemia en el Estudio de Hipoglucemia del Reino Unido, y aquellos con niveles bajos de insulina endógena tienen un mayor aumento de la glucosa después de las comidas (una medida de la variabilidad de la glucosa y, por lo tanto, del riesgo de hipoglucemia). Sin embargo, en otro gran estudio transversal no hubo correlación entre los niveles de insulina endógena y el riesgo de hipoglucemia evaluado por cuestionario.

El péptido C como biomarcador potencial para predecir la respuesta al tratamiento de terapias combinadas en personas con diabetes tipo 2

Otras terapias para reducir la glucosa se pueden combinar con insulina en personas con diabetes tipo 2, ya que la terapia combinada en esta afección puede lograr un mejor control de la glucosa en sangre que la insulina sola. Por el contrario, la terapia sin insulina suele ser ineficaz en la diabetes tipo 1, probablemente debido a las diferencias en la secreción de insulina endógena. Entre los tratamientos para reducir la glucosa comúnmente utilizados que están autorizados para la terapia combinada con insulina en la diabetes tipo 2 se encuentran los inhibidores de la dipéptido peptidasa 4 (DPPIV). Tienen múltiples mecanismos de acción que incluyen la potenciación de la secreción de insulina de las células beta y la supresión del glucagón. La importancia relativa de estos mecanismos para la respuesta al tratamiento no está clara.

Un trabajo reciente del grupo de investigadores ha identificado que la secreción de insulina endógena preservada es importante para el efecto hipoglucemiante de una clase relacionada de terapias hipoglucemiantes llamadas agonistas del receptor GLP-1, con poca respuesta observada en aquellos con deficiencia grave de insulina endógena. Los investigadores plantean la hipótesis de que la potenciación de la secreción de insulina endógena puede ser el principal mecanismo de reducción de glucosa por los inhibidores de DPPIV y, por lo tanto, aquellos que tienen diabetes tipo 2, pero una secreción de insulina residual muy baja, tendrán pocos cambios en la glucosa con estos medicamentos. La farmacodinámica de estos agentes (>90 % de inhibición de la enzima diana que ocurre dentro de los 45 minutos (para vildagliptina) y un marcado efecto hipoglucemiante observado dentro de una hora nos permitiría explorar esta idea evaluando el impacto de la función de las células beta residuales en la glucosa - efecto reductor de una dosis única de un inhibidor de la DPP IV.

Hipótesis: Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes que tienen las características clínicas de la diabetes tipo 2 pero tienen una pérdida grave de la secreción endógena de insulina tendrán una variabilidad glucémica notablemente mayor (y, por lo tanto, el riesgo de hipoglucemia) y una menor respuesta al tratamiento hipoglucemiante sin insulina en comparación con pacientes con características clínicas similares pero insulina endógena preservada.

Apuntar:

Determinar si la función de las células beta residuales individuales influye en la variabilidad de la glucosa, la hipoglucemia y la respuesta al tratamiento con DPP-IV en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina

Preguntas de investigación:

En participantes con diabetes tipo 2 tratados con insulina:

1. ¿La secreción de insulina endógena residual individual influye en la variabilidad de la glucosa y el riesgo de hipoglucemia?
2. ¿La secreción de insulina endógena residual individual influye en la respuesta glucémica al tratamiento con inhibidores de DPPIV?

Diseño del estudio (Resumen):

Los investigadores reclutarán participantes que tengan un diagnóstico clínico de diabetes tipo 2, que estén siendo tratados actualmente con terapia de insulina y que se sepa que tienen una secreción de insulina endógena preservada o muy baja. Los participantes con y sin deficiencia severa de insulina endógena serán emparejados por características clínicas. Se evaluará y comparará entre los grupos la variabilidad de la glucosa, el riesgo de hipoglucemia y la respuesta a una dosis única de un tratamiento hipoglucemiante estándar. Esto requerirá 3 visitas de investigación durante un período de 2 semanas (una sin ayuno, dos en ayunas).

Para el aspecto de respuesta al tratamiento del estudio, se evaluará la respuesta de la glucosa a una comida mixta con y sin una dosis única del inhibidor de DPPIV vildagliptina, y estas pruebas se realizarán en orden aleatorio.

Participantes y reclutamiento: Los investigadores reclutarán a 54 participantes. Los participantes potenciales se identificarán a partir de cohortes de investigación existentes o de la práctica clínica habitual en la que se haya evaluado previamente el estado de la insulina endógena (péptido C en sangre u orina). Cuando se identifiquen pacientes de cohortes existentes que hayan dado su consentimiento para futuros contactos, se enviará una carta del administrador de la base de datos con información genérica sobre el estudio. Los datos de contacto de los interesados ​​en obtener más información se pasarán al equipo de investigación para continuar con el proceso de contratación. Cuando se identifiquen participantes potenciales en la práctica clínica, su médico les dará información genérica sobre el estudio y, si están interesados, y con su permiso, sus datos de contacto se pasarán a un miembro del equipo de investigación para que se comuniquen más. El equipo de investigación será el responsable del proceso de selección.

Los participantes identificados con deficiencia grave de insulina (n=27) se emparejarán (por género, HbA1c) con participantes que hayan retenido la secreción de insulina (n=27).

Visite uno (línea de base, centro de investigación o el hogar del participante) Los participantes asistirán sin ayunar. Tras el consentimiento informado por escrito, se tomará una muestra de sangre (aproximadamente 30 ml en total) para las mediciones de referencia (para incluir péptido C, glucosa, HbA1c, creatinina, función hepática) y suero y plasma guardados. Se recolectará y almacenará una muestra de orina y se ofrecerá una prueba de embarazo a mujeres premenopáusicas. Los datos de referencia incluirán: altura, peso, edad, duración de la diabetes, edad del diagnóstico y etnia, y confirmación del régimen de tratamiento. El participante completará un cuestionario de hipoglucemia estándar (el cuestionario de hipoglucemia de Clarke/Edinburgh modificado, que incorpora la pregunta de oro). Se confirmará la capacidad del participante para autocontrolarse la glucosa en sangre (con más educación si es necesario). Los participantes recibirán instrucciones sobre el uso del sistema CGM y los requisitos para el autocontrol de la glucosa en sangre. Mientras usan los monitores continuos de glucosa, se les pedirá a los participantes que prueben sus propios niveles de glucosa en sangre 4 veces repartidas en el transcurso de cada día (para fines de calibración posteriores) y lo registren en una hoja de recopilación de datos provista. También se les pedirá que registren los detalles de las comidas, el ejercicio o los síntomas durante la duración del seguimiento. El dispositivo automático se configurará para un control continuo de glucosa de 4 a 6 días.

Visita dos (4 a 6 días después de la visita 1, centro de investigación) Se les pedirá a los participantes que asistan a una visita matutina habiendo omitido su insulina matutina y no consumido nada (excepto agua) desde la medianoche de la noche anterior. Si no se sienten bien o necesitan tratar un nivel bajo de glucosa en la sangre, se pospondrá la visita. Se insertará una pequeña cánula para permitir que se tomen múltiples muestras de sangre con el mínimo de molestias. Se realizará un análisis de sangre en ayunas (aproximadamente 15 ml) para glucosa, péptido c, glucagón y suero/plasma guardado. Se les pedirá a los participantes que tomen su insulina matutina normal con una reducción del 10 % inmediatamente antes de consumir 250 ml de una bebida sustitutiva de una comida (Fortisip) con o sin una tableta inhibidora de DPPIV (Vildagliptin 50 mg). Se tomará sangre para glucosa, péptido c, glucagón y suero/plasma guardado a los 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos después de haber completado la bebida (volumen de sangre en cada punto de tiempo de aproximadamente 15 ml). Se recolectará y guardará una muestra de orina a los 180 minutos, y luego se desconectará y retirará el dispositivo CGM. Se medirá la glucosa en sangre del participante junto a la cama y se proporcionará un almuerzo ligero junto con el asesoramiento de los médicos del estudio sobre los ajustes de insulina, si es necesario.

Visita tres (4 a 14 días después de la visita 2, centro de investigación) Esta será como la visita 2 con los participantes que reciben el tratamiento alternativo (inhibidor de DPPIV o ningún tratamiento). Se les pedirá a los participantes que mantengan la misma terapia para reducir la glucosa entre las visitas 2 y 3, que asistan al departamento de investigación a una hora del día similar a la de la visita 2 y que se apliquen insulina vespertina antes de la visita 3 a la misma hora y dosis que antes de la visita. 2.

Aleatorización Todos los participantes deberán realizar una prueba de comida mixta con/sin el inhibidor DPPIV estándar. El orden de las pruebas de comidas mixtas en las visitas 2 y 3 se decidirá mediante una tabla de aleatorización (StatsDirect), supervisada por el estadístico del CRF. La aleatorización se incluye para minimizar cualquier efecto de sesgo de orden teórico (p. los niveles de glucosa mejoran durante el estudio, o el abandono del participante afecta más a la tercera visita).

Los participantes y el personal de investigación clínica no estarán cegados a esto, sin embargo, el estadístico estará cegado a la asignación de asignación al azar del grupo para fines de análisis Terapias concomitantes

Todos los medicamentos relacionados con la diabetes continuarán sin cambios. Se pedirá a los participantes que no cambien el tratamiento de la diabetes durante la duración del estudio. El equipo del estudio administrará los medicamentos para la diabetes durante la participación del participante en el estudio. El médico general (GP) o el equipo de diabetes de atención secundaria gestionará otros aspectos de la atención de la diabetes de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Recopilación y registro de datos A todos los participantes se les asignará un identificador de estudio único (ID). Todos los datos recopilados serán registrados y almacenados bajo este número de identificación. Los datos se registrarán inicialmente en un formulario de recopilación de datos específico del estudio (DCF). Luego, los datos se registrarán en una base de datos específica del estudio. Las copias impresas se almacenarán en el archivo del sitio específico del estudio. Como parte de los procedimientos de calidad de datos de ECRF, los datos recopilados y registrados se examinarán y revisarán para detectar discrepancias y datos faltantes antes del análisis.

Se obtendrá permiso para acceder a las notas médicas en caso de que sea necesario para los datos de diabetes relevantes para participar en el proyecto.

Confidencialidad:

Todos los datos de los participantes se mantendrán en un formato de enlace anónimo, con datos de identificación personal solo accesibles para el personal con capacitación en protección de datos que requiera esta información para desempeñar sus funciones. Los datos de investigación y muestra de los participantes se identificarán mediante números de identificación de estudio únicos y todos los datos se guardarán en computadoras protegidas con contraseña. Solo el Investigador Jefe (CI) o el miembro designado del equipo de investigación tendrá acceso a los datos de identificación personal.

Almacenamiento y archivo de datos:

Todos los formularios de recopilación de datos de consentimiento y en papel se escanearán en discos y se almacenarán en archivadores cerrados dentro del ECRF de acceso controlado durante la duración del proyecto. Las copias en papel serán trituradas. Cuando se haya obtenido el permiso, las muestras y los datos se transferirán para su custodia al Banco de Tejidos de Exeter (ETB). Cuando no se haya obtenido dicho permiso al final del proyecto, la documentación del estudio se archivará y almacenará siguiendo los procedimientos estándar de archivo de I+D. y las muestras biológicas se destruirán siguiendo las pautas clínicas estándar para la destrucción de muestras.

Análisis y almacenamiento de muestras:

Todas las muestras de suero y plasma guardadas se almacenarán con el ID del estudio, con el archivo que vincula el código del estudio a la información de identificación personal que el administrador de datos del centro de investigación clínica conservará de forma segura y accesible solo para el personal con capacitación en protección de datos que requiera esta información para realizar sus obligaciones.

El análisis será realizado por el laboratorio de bioquímica del Royal Devon and Exeter Hospital. Los perfiles de HbA1c, lípidos, renal y hepático se enviarán para procesamiento inmediato y los resultados se copiarán a los médicos de los participantes (con el consentimiento de los participantes). Se realizarán otros análisis de muestras por lotes al final del estudio, con muestras almacenadas a -80 °C antes del análisis. Las muestras de sangre para la extracción de ADN serán procesadas y almacenadas por el Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Se buscará el consentimiento para transferir las muestras restantes al final del estudio al Peninsula Research Bank (PRB) aprobado éticamente para su almacenamiento seguro para uso futuro.

Cálculo de potencia y análisis estadístico Los investigadores reclutarán a 54 participantes (27 cada grupo). Esto nos dará un poder del 80 % para detectar un cambio de desviación estándar (DE) de 0,8 en las excursiones promedio de glucosa (MAGE) (1,44 mol/l [35]) y una diferencia absoluta del 18 % en la reducción de la glucosa con vildagliptina al 5 %. nivel de significación entre aquellos con y sin secreción endógena sustancial de insulina.

El estadístico del CRF estará cegado a la asignación de asignación al azar del grupo para fines de análisis. Los investigadores compararán MAGE, el tiempo pasado en hipoglucemia (horas/día) y las puntuaciones de Clarke en personas con y sin deficiencia grave de insulina utilizando pruebas T no pareadas. Los investigadores compararán la respuesta al inhibidor de DPPIV (área incremental bajo la curva de glucosa con prueba de comida mixta con vildagliptina - área incremental bajo la curva de glucosa sin vildagliptina) entre grupos que usan pruebas T no pareadas. Los investigadores evaluarán si cada variable de resultado tiene una distribución normal antes del análisis y la transformación logarítmica o utilizarán un análisis no paramétrico equivalente cuando sea necesario.

Gestión del estudio:

El estudio será administrado por el Centro de Investigación Clínica de Exeter del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR). Todo el contacto con los voluntarios y la recolección de muestras se facilitará dentro del entorno de R D&E NHS Foundation Trust.

Escala de tiempo:

Se anticipa que los objetivos del proyecto se cumplirán en un período de 2 años.

Resumen de presupuesto y costos

Todos los costos se cubrirán con los fondos de investigación existentes, como se describe a continuación:

• Los costos de apoyo del servicio serán financiados por la financiación básica del NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Todos los demás costos de investigación serán financiados por el premio Wellcome Trust Senior Investigator Award del profesor Andrew Hattersley.

Desarrollo del proyecto y participación de los usuarios El equipo de estudio tendrá acceso al grupo de representantes de usuarios del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). De acuerdo con la estrategia de atención al paciente y participación pública (PCPI) del Servicio Nacional de Salud (NHS), el ECRF invita a los representantes de los usuarios a contribuir al desarrollo de varios proyectos dentro de su cartera. Estas personas acordaron mantener el contacto y se han establecido reuniones regulares en las que los investigadores discuten el desarrollo de los proyectos actuales dentro de la ECRF.

Registro e informe de eventos adversos Este es un estudio de bajo riesgo y no se prevé que los participantes involucrados en este proyecto estén sujetos a efectos adversos. El CI será informado de cualquier efecto adverso dentro de las 24 horas y se informará siguiendo los SOP de I + D locales del NHS con una copia de cualquier formulario de evento adverso almacenado en el archivo del sitio del proyecto.

Comentarios de los participantes:

En caso de que algún resultado bioquímico tenga un impacto potencial en la atención clínica, el IC y los miembros clínicos del equipo de investigación discutirán inicialmente los resultados y se tomará la decisión de contactar al médico general o al equipo de atención médica de ese participante individual. Se incluye una declaración a este efecto en el formulario de consentimiento.

Difusión/implementación de la investigación Los resultados se redactarán y se enviarán para su publicación en una revista revisada por pares. Los resúmenes serán enviados a congresos nacionales e internacionales. Los resultados se presentarán a los colegas clínicos en reuniones internas periódicas. Se enviará a todos los participantes información escrita en forma de carta que describa los hallazgos clave del estudio.

Impacto potencial y beneficio de la investigación propuesta:

A corto plazo, los investigadores esperan obtener una mejor comprensión del impacto de la función de las células beta residuales en el riesgo de hipoglucemia y la respuesta al tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2. A más largo plazo, la disponibilidad de un biomarcador predictivo para la respuesta al tratamiento y el riesgo de hipoglucemia permitiría un mejor manejo de los pacientes con diabetes tratada con insulina.

Fin del estudio El estudio finalizará cuando se hayan completado la recopilación de datos y muestras de todos los participantes y se haya realizado el análisis de los datos.