Glukoosivaste, retket ja hoito (HYVÄ) tutkimus (GREAT)

Insuliinilla hoidetussa tyypin 2 diabeteksessa endogeenisten insuliinitasojen ja sekä glukoosivaihtelun että hypoglykemiariskin välinen suhde on epäselvä. Yhdistyneen kuningaskunnan hypoglykemiatutkimuksessa raportoitiin endogeenisten insuliinitasojen ja hypoglykemiariskin välinen yhteys, ja niillä, joilla on matala endogeeninen insuliinitaso, on lisääntynyt aterian jälkeinen glukoosin nousu (glukoosin vaihtelun ja siten hypoglykemiariskin mitta). Toisessa suuressa poikkileikkaustutkimuksessa endogeenisten insuliinitasojen ja kyselylomakkeella arvioidun hypoglykemiariskin välillä ei kuitenkaan ollut korrelaatiota.

C-peptidi mahdollisena biomarkkerina yhdistelmähoitojen hoitovasteen ennustamiseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla

Muita glukoosia alentavia hoitoja voidaan yhdistää insuliinin kanssa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, koska yhdistelmähoidolla tässä tilassa voidaan saavuttaa parempi verensokerin hallinta kuin pelkällä insuliinilla. Sitä vastoin ei-insuliinihoito on yleensä tehotonta tyypin 1 diabeteksessa, mikä johtuu todennäköisesti endogeenisen insuliinin erityksen eroista. Yleisesti käytettyjä glukoosia alentavia hoitoja, jotka on lisensoitu yhdistelmähoitoon insuliinin kanssa tyypin 2 diabeteksessa, ovat dipeptidipeptidaasi 4:n (DPPIV) estäjät. Niillä on useita toimintamekanismeja, joihin kuuluvat beetasoluinsuliinin erityksen tehostaminen ja glukagonin suppressio. Näiden mekanismien suhteellinen merkitys hoitovasteeseen on epäselvä.

Tutkijaryhmän äskettäin tekemässä työssä on havaittu, että endogeenisen insuliinin erityksen säilyminen on tärkeä GLP-1-reseptoriagonisteiksi kutsuttujen glukoosia alentavien hoitomuotojen glukoosia alentavalle vaikutukselle. Vaikeasta endogeenisesta insuliinin puutteesta kärsivillä on vain vähän vastetta. Tutkijat olettavat, että endogeenisen insuliinin erityksen voimistaminen voi olla DPPIV-estäjien tärkein glukoosin alentamismekanismi, ja siksi niillä, joilla on tyypin 2 diabetes, mutta jäännösinsuliinin eritys on erittäin alhainen, on vain vähän muutoksia glukoosissa näiden lääkkeiden kanssa. Näiden aineiden farmakodynamiikka (> 90 %:n kohdeentsyymin esto 45 minuutissa (vildagliptiinille) ja huomattava glukoosia alentava vaikutus tunnissa) antavat meille mahdollisuuden tutkia tätä ajatusta arvioimalla jäännösbeetasolujen toiminnan vaikutusta glukoosiin. - DPP IV:n estäjän kerta-annoksen alentava vaikutus.

Hypoteesit: Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on tyypin 2 diabeteksen kliinisiä piirteitä, mutta joilla on vakava endogeenisen insuliinin erityksen heikkeneminen, on huomattavasti lisääntynyt glykeeminen vaihtelu (ja siten hypoglykemiariski) ja heikentynyt vaste ei-insuliinin glukoosia alentavaan hoitoon verrattuna potilailla, joilla on samanlaiset kliiniset ominaisuudet mutta säilynyt endogeeninen insuliini.

Tavoite:

Sen määrittämiseksi, vaikuttaako yksittäinen beetasolujen jäännöstoiminta glukoosin vaihteluun, hypoglykemiaan ja vasteeseen DPP-IV-hoitoon potilailla, joilla on insuliinihoitoa saava tyypin 2 diabetes.

Tutkimuskysymykset:

Osallistujat, joilla on insuliinilla hoidettu tyypin 2 diabetes:

1. Vaikuttaako yksilöllinen endogeenisen insuliinin jäännöserityksen glukoosivaihtelu ja hypoglykemiariski?
2. Vaikuttaako yksilöllinen jäännös endogeenisen insuliinin erityksen glykeemiseen vasteeseen DPPIV-estäjän hoidossa?

Tutkimussuunnittelu (yleiskatsaus):

Tutkijat rekrytoivat osallistujia, joilla on kliininen diagnoosi tyypin 2 diabetes, joita hoidetaan tällä hetkellä insuliinihoidolla ja joilla tiedetään olevan säilynyt tai erittäin alhainen endogeeninen insuliinieritys. Osallistujat, joilla on vakava endogeeninen insuliinipuutos tai ilman sitä, vertaillaan kliinisten ominaisuuksien perusteella. Glukoosivaihtelu, hypoglykeeminen riski ja vaste tavanomaisen glukoosia alentavan hoidon kerta-annokseen arvioidaan ja niitä verrataan ryhmien välillä. Tämä vaatii 3 tutkimuskäyntiä 2 viikon aikana (yksi ei-paastoa, kaksi paastoa).

Tutkimuksen hoitovasteen osalta glukoosivaste seka-aterialle arvioidaan DPPIV-estäjän vildagliptiinin kerta-annoksen kanssa ja ilman sitä. Nämä testit suoritetaan satunnaisessa järjestyksessä.

Osallistujat ja rekrytointi: Tutkijat rekrytoivat 54 osallistujaa. Mahdolliset osallistujat tunnistetaan olemassa olevista tutkimusryhmistä tai rutiininomaisesta kliinisestä käytännöstä, jossa endogeenisen insuliinin tila (C-peptidi veressä tai virtsassa) on arvioitu aiemmin. Jos potilaat tunnistetaan olemassa olevista kohortteista, jotka ovat antaneet suostumuksensa tulevaan yhteydenpitoon, kyseiseltä tietokannan ylläpitäjältä lähetetään kirje, joka sisältää yleisiä tietoja tutkimuksesta. Lisätiedoista kiinnostuneiden yhteystiedot välitetään tutkimusryhmälle rekrytointiprosessin jatkamiseksi. Kun potentiaaliset osallistujat tunnistetaan kliinisessä käytännössä, he antavat heille yleistä tietoa tutkimuksesta heidän kliinikon toimesta, ja jos he ovat kiinnostuneita, heidän luvalla heidän yhteystietonsa välitetään tutkimusryhmän jäsenelle jatkoa varten. Tutkimusryhmä vastaa rekrytointiprosessista.

Osallistujat, joilla on vaikea insuliinin puutos (n = 27), vertaillaan (sukupuolen, HbA1c) ja osallistujien kanssa, jotka ovat säilyttäneet insuliinin erityksen (n = 27).

Vieraile yhdessä (perustilanteessa, tutkimuslaitoksessa tai osallistujan kotona) Osallistujat osallistuvat ei-paastoamiseen. Kirjallisen suostumuksen jälkeen otetaan verinäyte (yhteensä noin 30 ml) perusmittauksia varten (sisältää C-peptidin, glukoosin, HbA1c:n, kreatiniinin, maksan toiminnan) sekä tallennetun seerumin ja plasman. Virtsanäyte kerätään ja säilytetään, ja vaihdevuodet ohittaneille naisille tarjotaan raskaustestiä. Perustiedot sisältävät: pituus, paino, ikä, diabeteksen kesto, diagnoosin ikä ja etnisyys sekä hoito-ohjelman vahvistus. Osallistuja täyttää tavallisen hypoglykemiakyselylomakkeen (Modified Clarke/Edinburgh Hypoglykemia-kysely, joka sisältää kultaisen kysymyksen). Osallistujan kyky itse seurata verensokeria varmistetaan (tarvittaessa lisäkoulutuksella). Osallistujia opastetaan CGM-järjestelmän käytöstä ja verensokerin itsevalvonnan vaatimuksista. Käytettäessä jatkuvaa glukoosimittaria osallistujia pyydetään testaamaan omat verensokeriarvonsa 4 kertaa kunkin päivän aikana (myöhemmin kalibrointia varten) ja kirjaamaan tämä toimitetulle tiedonkeruulomakkeelle. Heitä pyydetään myös kirjaamaan tiedot aterioista, harjoituksesta tai oireista seurannan aikana. Automaattinen laite asetetaan 4-6 päivän jatkuvaan glukoosivalvontaan.

Vierailu kaksi (4-6 päivää käynnin 1 jälkeen, tutkimuslaitos) Osallistujia pyydetään osallistumaan aamuvierailulle, koska he ovat jättäneet aamuinsuliininsa pois eivätkä juoneet mitään (paitsi vettä) edellisenä iltana puolenyön jälkeen. Jos he tuntevat olonsa huonoksi tai he tarvitsevat matalan verensokerin hoitoa, käyntiä lykätään. Pieni kanyyli asetetaan, jotta useita verinäytteitä voidaan ottaa mahdollisimman vähän. Paastoveritesti (noin 15 ml) tehdään glukoosille, c-peptidille, glukagonille ja tallennetulle seerumille/plasmalle. Osallistujia pyydetään ottamaan normaali aamuinsuliininsa 10 % alennuksella välittömästi ennen 250 ml:n ateriankorvausjuomaa (Fortisip) DPPIV-estäjän (Vildagliptiini 50 mg) tabletin kanssa tai ilman sitä. Veri glukoosille, c-peptidille, glukagonille ja tallennetulle seerumille/plasmalle otetaan 30, 60, 90, 120, 150 ja 180 minuuttia sen jälkeen, kun he ovat juoneet (veren tilavuus kullakin aikapisteellä noin 15 ml). Virtsanäyte kerätään ja tallennetaan 180 minuutin kuluttua, minkä jälkeen CGM-laite irrotetaan ja poistetaan. Osallistujan vuodevierestä mitataan verensokeri ja tarjotaan kevyt lounas sekä tarvittaessa neuvoja insuliinin säätämisestä tutkimuskliinikoilta.

Kolmas käynti (4–14 päivää käynnin 2 jälkeen, tutkimuslaitos) Tämä on käynti 2, jolloin osallistujille annetaan vaihtoehtoinen hoito (DPPIV-estäjä tai ei hoitoa). Osallistujia pyydetään pitämään glukoosia alentava hoito identtisenä käyntien 2 ja 3 välillä, osallistumaan tutkimusosastolle samaan aikaan päivästä kuin käynti 2 ja ottamaan iltainsuliinia ennen käyntiä 3 samaan aikaan ja annostelemaan kuin ennen käyntiä. 2.

Satunnaistaminen Kaikkien osallistujien on suoritettava seka-ateriatesti standardin DPPIV-estäjän kanssa tai ilman sitä. Seka-ateriatestien järjestys käynneillä 2 ja 3 päätetään satunnaistustaulukon (StatsDirect) avulla, jota valvoo CRF:n tilastotieteilijä. Satunnaistaminen sisältyy teoreettisten järjestysvirheiden minimoimiseksi (esim. glukoositasot paranevat tutkimuksen aikana tai osallistujien keskeyttäminen, joka vaikuttaa enemmän kolmannella käynnillä).

Osallistujia ja kliinistä tutkimushenkilöstöä ei sokea tälle, mutta tilastotieteilijä sokennetaan ryhmien satunnaisallokaatiolle analyysia varten. Samanaikaiset hoidot

Kaikki diabetekseen liittyvät lääkkeet jatkuvat ennallaan. Osallistujia pyydetään olemaan muuttamatta diabeteksen hoitoa tutkimuksen ajaksi. Tutkimusryhmä hoitaa diabeteslääkityksen niin kauan kuin osallistuja osallistuu tutkimukseen. Yleislääkäri (GP) tai toissijaisen hoidon diabetestiimi hoitaa muita diabeteksen hoidon osa-alueita normaalin kliinisen käytännön mukaisesti.

Tiedonkeruu ja tallentaminen Kaikille osallistujille annetaan yksilöllinen tutkimustunniste (ID). Kaikki kerätyt tiedot tallennetaan ja tallennetaan tähän tunnusnumeroon. Tiedot tallennetaan aluksi tutkimuskohtaiselle tiedonkeruulomakkeelle (DCF). Tiedot tallennetaan sitten tutkimuskohtaiseen tietokantaan. Paperikopiot tallennetaan tutkimuskohtaiseen sivustotiedostoon. Osana ECRF-tietojen laatumenettelyjä kerätyt ja tallennetut tiedot seulotaan ja tarkistetaan poikkeamien ja puuttuvien tietojen varalta ennen analysointia.

Lääketieteellisiin muistiinpanoihin hankitaan lupa, jos sitä tarvitaan hankkeeseen osallistumisen kannalta merkityksellisille diabetestiedoille.

Luottamuksellisuus:

Kaikki osallistujien tiedot säilytetään linkkien anonymisoidussa muodossa, ja henkilötiedot ovat vain sellaisilla tietosuojakoulutuksen saaneilla henkilöillä, jotka tarvitsevat näitä tietoja tehtäviensä suorittamiseen. Osallistujien tutkimus- ja näytetiedot tunnistetaan yksilöllisillä tutkimustunnusnumeroilla ja kaikki tiedot säilytetään salasanalla suojatuilla tietokoneilla. Vain päätutkijalla (CI) tai nimetyllä tutkimusryhmän jäsenellä on pääsy henkilötietoihin.

Tietojen tallennus ja arkistointi:

Kaikki suostumus- ja paperiset tiedonkeruulomakkeet skannataan levyille ja säilytetään lukituissa arkistokaapeissa valvotun pääsyn ECRF:ssä projektin ajan. Paperikopiot silputaan. Jos lupa on saatu, näytteet ja tiedot siirretään säilytettäväksi Exeter Tissue Bankiin (ETB). Jos lupaa ei ole saatu projektin päätyttyä, tutkimusdokumentaatio arkistoidaan ja säilytetään tavanomaisten T&K-arkistointimenettelyjen mukaisesti. ja biologiset näytteet tuhotaan näytteen tuhoamista koskevien kliinisten standardien mukaisesti.

Näytteiden analyysi ja säilytys:

Kaikki tallennetut seerumi- ja plasmanäytteet tallennetaan tutkimustunnuksen alle, ja tiedosto linkittää tutkimuskoodin henkilökohtaisiin tunnistetietoihin, joita kliinisen tutkimuslaitoksen tietovastaava säilyttää turvallisesti ja jotka ovat vain tietosuojakoulutuksen saaneiden henkilöiden saatavilla, jotka tarvitsevat näitä tietoja suorittaakseen. heidän velvollisuutensa.

Analyysin suorittaa Royal Devon and Exeterin sairaalan biokemian laboratorio. HbA1c-, lipidi-, munuais- ja maksaprofiili lähetetään välitöntä käsittelyä varten ja tulokset kopioidaan osallistujien kliinikoille (osallistujien suostumuksella). Muut analyysit suoritetaan eränäytteinä tutkimuksen lopussa, ja näytteet säilytetään -80 °C:ssa ennen analyysiä. Verinäytteet DNA:n uuttamista varten käsittelee ja varastoi Royal Devon & Exeterin kansallisen terveyspalvelusäätiön Trust Molecular Genetics Laboratory.

Suostumus haetaan tutkimuksen lopussa jäljellä olevien näytteiden siirtämiseen eettisesti hyväksyttyyn Peninsula Research Bankiin (PRB) turvallista varastointia varten tulevaa käyttöä varten.

Tehon laskenta ja tilastollinen analyysi Tutkijat rekrytoivat 54 osallistujaa (27 kustakin ryhmästä). Tämä antaa meille 80 % tehon havaita 0,8 keskihajonta (SD) muutos keskimääräisissä glukoosimuutoksissa (MAGE) (1,44 mol/l [35]) ja 18 % absoluuttinen ero glukoosin vähenemisessä vildagliptiinin ollessa 5 %. merkitsevyystaso niiden välillä, joilla on merkittävää endogeenistä insuliinin eritystä tai ei.

CRF-tilastotyöntekijä sokennetaan ryhmien satunnaisallokaatiolle analyysia varten. Tutkijat vertaavat MAGE-arvoa, hypoglykemiassa vietettyä aikaa (tuntia/vrk) ja Clarke-pisteitä niillä, joilla on vakava insuliininpuutos tai ilman sitä, käyttämällä parittomia T-testejä. Tutkijat vertaavat vastetta DPPIV-inhibiittoriin (glukoosikäyrän alla oleva pinta-ala seka-ateriatestillä vildagliptiinin kanssa - glukoosikäyrän alapuolella oleva lisäpinta-ala ilman vildagliptiiniä) ryhmien välillä, jotka käyttävät parittomia T-testejä. Tutkijat arvioivat, jakautuuko kukin tulosmuuttuja normaalisti ennen analyysiä ja logaritmistöä, tai käyttävät tarvittaessa vastaavaa ei-parametrista analyysiä.

Opintojen hallinta:

Tutkimusta johtaa National Institute of Health Researchin (NIHR) Exeterin kliininen tutkimuslaitos. Kaikki yhteydenotot vapaaehtoisiin ja näytteiden kerääminen helpotetaan R D&E NHS Foundation Trust -ympäristössä.

Aikaskaala:

Hankkeen tavoitteet odotetaan saavutettavan 2 vuoden aikana

Budjetin yhteenveto ja kustannukset

Kaikki kustannukset katetaan olemassa olevalla tutkimusrahoituksella alla kuvatulla tavalla:

• Palvelun tukikustannukset rahoitetaan NIHR Exeter Clinical Research Facilityn perusrahoituksella.
• Kaikki muut tutkimuskustannukset rahoitetaan professori Andrew Hattersleyn Wellcome Trust Senior Investigator Award -palkinnolla.

Hankkeen kehittäminen ja käyttäjien osallistuminen Tutkimusryhmällä on pääsy NIHR Exeter Clinical Research Facilityn (ECRF) käyttäjiä edustavaan ryhmään. Kansallisen terveydenhuollon (NHS) potilaiden hoitajien ja julkisen osallistumisen (PCPI) strategian mukaisesti ECRF kutsuu käyttäjien edustajia osallistumaan portfolionsa erilaisten hankkeiden kehittämiseen. Nämä henkilöt ovat sopineet pitävänsä yhteyttä ja on perustettu säännöllisiä tapaamisia, joissa tutkijat keskustelevat ECRF:n nykyisten hankkeiden kehittämisestä.

Haittavaikutusten kirjaaminen ja raportointi Tämä on vähäriskinen tutkimus, eikä ole odotettavissa, että tähän hankkeeseen osallistuvat osallistujat joutuvat alttiiksi haitallisille vaikutuksille. CI:lle ilmoitetaan kaikista haittavaikutuksista 24 tunnin kuluessa, ja niistä ilmoitetaan paikallisten NHS:n T&K SOP -ohjeiden mukaisesti ja kopio kaikista haittavaikutuksista, jotka on tallennettu projektipaikan tiedostoon.

Osallistujien palaute:

Jos jokin biokemian tulos saattaa vaikuttaa kliiniseen hoitoon, tuloksista keskustellaan aluksi CI:n ja tutkimusryhmän kliinisen jäsenen kanssa ja päätetään ottaa yhteyttä kyseisen yksittäisen osallistujan yleislääkäriin tai terveydenhuoltotiimiin. Tätä koskeva lausunto sisältyy suostumuslomakkeeseen.

Tutkimuksen levittäminen/toteutus Tulokset kirjoitetaan ja toimitetaan julkaistavaksi vertaisarvioituun julkaisuun. Abstrakteja toimitetaan kansallisiin ja kansainvälisiin konferensseihin. Tulokset esitellään kliinisille kollegoille säännöllisissä sisäisissä kokouksissa. Kaikille osallistujille lähetetään kirjallinen tieto kirjeen muodossa, jossa esitetään tutkimuksen keskeiset tulokset.

Ehdotetun tutkimuksen mahdollinen vaikutus ja hyöty:

Lyhyellä aikavälillä tutkijat toivovat saavansa paremman käsityksen jäännösbeetasolujen toiminnan vaikutuksesta hypoglykeemiseen riskiin ja hoitovasteeseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Pitkällä aikavälillä ennakoivan biomarkkerin saatavuus hoitovasteeseen ja hypoglykemiariskiin mahdollistaisi insuliinihoitoa sairastavien potilaiden paremman hoidon.

Tutkimuksen loppu Tutkimus päättyy, kun kaikkien osallistujien tiedot ja näytteenotto on saatu päätökseen ja tietojen analysointi on suoritettu.