Glukoserespons, udflugter og behandling (GREAT) undersøgelse (GREAT)

Ved insulinbehandlet type 2-diabetes er sammenhængen mellem endogene insulinniveauer og både glukosevariabilitet og risiko for hypoglykæmi uklar. En sammenhæng mellem endogene insulinniveauer og hypoglykæmirisiko blev rapporteret i det britiske hypoglykæmistudie, og dem med lave endogene insulinniveauer har øget glukosestigning efter måltid (et mål for glukosevariabilitet og derfor hypoglykæmirisiko). I et andet stort tværsnitsstudie var der imidlertid ingen sammenhæng mellem endogene insulinniveauer og spørgeskemavurderet risiko for hypoglykæmi.

C-peptid som en potentiel biomarkør til at forudsige behandlingsrespons på kombinationsterapier hos personer med type 2-diabetes

Andre glukosesænkende terapier kan kombineres med insulin hos dem med type 2-diabetes, da kombineret terapi i denne tilstand kan opnå bedre blodsukkerkontrol end insulin alene. I modsætning hertil er non-insulinbehandling sædvanligvis ineffektiv ved type 1-diabetes, sandsynligvis på grund af forskelle i endogen insulinsekretion. Blandt de almindeligt anvendte glukosesænkende behandlinger, som er godkendt til kombineret behandling med insulin ved type 2-diabetes, er dipeptidpeptidase 4 (DPPIV)-hæmmere. De har flere virkningsmekanismer, der inkluderer forstærkning af beta-celle-insulinsekretion og suppression af glucagon. Den relative betydning af disse mekanismer for behandlingsrespons er uklar.

Nyligt arbejde fra forskergruppen har identificeret, at bevaret endogen insulinsekretion er vigtig for den glukosesænkende virkning af en beslægtet klasse af glukosesænkende terapier kaldet GLP-1-receptoragonister, med ringe respons set hos dem med alvorlig endogen insulinmangel. Forskerne antager, at forstærkning af endogen insulinsekretion kan være den vigtigste mekanisme for glukosesænkning af DPPIV-hæmmere, og derfor vil de, der har type 2-diabetes, men meget lav restinsulinsekretion, have ringe ændring i glukose med disse medikamenter. Farmakodynamikken af ​​disse midler (>90 % hæmning af målenzymet forekommer inden for 45 minutter (for vildagliptin) og markant glukosesænkende effekt set inden for en time ville give os mulighed for at udforske denne idé ved at vurdere indvirkningen af ​​resterende beta-cellefunktion på glukosen -sænkende effekt af en engangsdosis af en DPP IV-hæmmer.

Hypoteser: Forskerne antager, at patienter, der har de kliniske karakteristika af type 2-diabetes, men som har alvorligt tab af endogen insulinsekretion, vil have markant øget glykæmisk variabilitet (og dermed risiko for hypoglykæmi) og nedsat respons på ikke-insulin glukosesænkende behandling sammenlignet med patienter med lignende kliniske karakteristika, men bevaret endogent insulin.

Sigte:

At bestemme, om individuelle resterende beta-cellefunktion påvirker glukosevariabilitet, hypoglykæmi og respons på DPP-IV-behandling hos patienter med insulinbehandlet type 2-diabetes

Forskningsspørgsmål:

Hos deltagere med insulinbehandlet type 2-diabetes:

1. Påvirker individuel resterende endogen insulinsekretion glukosevariabilitet og hypoglykæmirisiko?
2. Påvirker individuel resterende endogen insulinsekretion det glykæmiske respons på DPPIV-hæmmerbehandling?

Undersøgelsesdesign (oversigt):

Efterforskerne vil rekruttere deltagere, som har en klinisk diagnose af type 2-diabetes, som i øjeblikket behandles med insulinbehandling og vides at have bevaret eller meget lav endogen insulinsekretion. Deltagere med og uden alvorlig endogen insulinmangel vil blive matchet for kliniske karakteristika. Glukosevariabilitet, hypoglykæmisk risiko og respons på en enkelt dosis af en standard glukosesænkende behandling vil blive vurderet og sammenlignet mellem grupperne. Dette vil kræve 3 forskningsbesøg over en periode på 2 uger (en ikke-fastende, to fastende).

For respons på behandlingsaspektet af undersøgelsen vil glukoserespons på et blandet måltid blive vurderet med og uden en engangsdosis af DPPIV-hæmmeren vildagliptin, med disse tests udført i tilfældig rækkefølge.

Deltagere og rekruttering: Efterforskerne vil rekruttere 54 deltagere. Potentielle deltagere vil blive identificeret fra eksisterende forskningskohorter eller rutinemæssig klinisk praksis, hvor endogen insulinstatus (C-peptid i blod eller urin) tidligere er blevet vurderet. Hvor patienter identificeres fra eksisterende kohorter, som har givet samtykke til fremtidig kontakt, vil et brev fra denne databaseadministrator blive sendt med generisk information om undersøgelsen. Kontaktoplysninger på de interesserede i yderligere information vil blive videregivet til forskerholdet for at fortsætte rekrutteringsprocessen. Hvor potentielle deltagere identificeres i klinisk praksis, vil de få generisk information om undersøgelsen af ​​deres kliniker, og hvis de er interesseret, og med deres tilladelse, vil deres kontaktoplysninger blive videregivet til et medlem af forskningsteamet for yderligere kontakt. Forskergruppen vil være ansvarlig for rekrutteringsprocessen.

Deltagere identificeret som havende alvorlig insulinmangel (n=27) vil blive matchet (for køn, HbA1c) med deltagere, der har bevaret insulinsekretion (n=27).

Besøg en (baseline, forskningsfacilitet eller deltagerens hjem) Deltagerne vil deltage i ikke-fastende. Efter skriftligt informeret samtykke vil der blive taget en blodprøve (ca. 30 ml i alt) til baseline-målinger (som inkluderer C-peptid, glucose, HbA1c, kreatinin, leverfunktion) og gemt serum og plasma. En urinprøve vil blive indsamlet og opbevaret, og en graviditetstest vil blive tilbudt præmenopausale kvinder. Baselinedata vil omfatte: højde, vægt, alder, diabetesvarighed, diagnosealder og etnicitet samt bekræftelse af behandlingsregime. Deltageren udfylder et standardspørgeskema for hypoglykæmi (det modificerede Clarke/Edinburgh Hypoglykæmi-spørgeskema, der inkorporerer Guld-spørgsmålet). Deltagerens evne til selv at overvåge blodsukkeret vil blive bekræftet (med efteruddannelse efter behov). Deltagerne vil blive instrueret i brugen af ​​CGM-systemet, og krav til egenkontrol af blodsukker. Mens deltagerne bærer de kontinuerlige glukosemonitorer, vil deltagerne blive bedt om at teste deres egne blodsukkerniveauer 4 gange fordelt i løbet af hver dag (til efterfølgende kalibreringsformål) og registrere dette på et medfølgende dataindsamlingsark. De vil også blive bedt om at registrere detaljer om måltider, træning eller symptomer i løbet af overvågningens varighed. Den automatiske enhed vil blive sat op til 4-6 dages kontinuerlig glukosemonitorering.

Besøg to (4-6 dage efter besøg 1, forskningsfacilitet) Deltagerne vil blive bedt om at deltage i et morgenbesøg efter at have udeladt deres morgeninsulin og ikke indtaget noget (undtagen vand) fra midnat aftenen før. Hvis de føler sig utilpas, eller har brug for at behandle lavt blodsukker, vil besøget blive udskudt. En lille kanyle vil blive indsat for at gøre det muligt at tage flere blodprøver med et minimum af ubehag. En fastende blodprøve (ca. 15 ml) vil blive udført for glucose, c-peptid, glucagon og gemt serum/plasma. Deltagerne vil blive bedt om at tage deres normale morgeninsulin med en reduktion på 10 % umiddelbart før indtagelse af 250 ml af en måltidserstatningsdrik (Fortisip) med eller uden en DPPIV-hæmmer (Vildagliptin 50 mg) tablet. Blod for glukose, c-peptid, glucagon og gemt serum/plasma vil blive taget 30, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter efter, at de har afsluttet drikken (volumen blod på hvert tidspunkt ca. 15 ml). En urinprøve vil blive opsamlet og gemt efter 180 minutter, og derefter vil CGM-enheden blive afbrudt og fjernet. Deltagerens blodsukker ved sengen vil blive målt, og der vil blive serveret en let frokost sammen med rådgivning fra undersøgelsesklinikere vedrørende insulinjusteringer, hvis det er nødvendigt.

Besøg tre (4-14 dage efter besøg 2, forskningsfacilitet) Dette vil være som besøg 2 med deltagere, der får den alternative behandling (DPPIV-hæmmer eller ingen behandling). Deltagerne vil blive bedt om at holde glukosesænkende terapi identisk mellem besøg 2 og 3, at deltage i forskningsafdelingen på samme tidspunkt af dagen som besøg 2 og at tage afteninsulin før besøg 3 på samme tidspunkt og dosis som før besøg 2.

Randomisering Alle deltagere skal udføre en blandet måltidstest med/uden standard DPPIV-hæmmeren. Rækkefølgen af ​​de blandede måltidstest ved besøg 2 og 3 vil blive besluttet ved hjælp af en randomiseringstabel (StatsDirect), overvåget af CRF-statistikeren. Randomiseringen er inkluderet for at minimere eventuelle teoretiske bias-effekter (f.eks. glukoseniveauer, der forbedres gennem undersøgelsen, eller frafald af deltagere, hvilket påvirker det tredje besøg mere).

Deltagere og klinisk forskningspersonale vil ikke blive blindet for dette, men statistikeren vil blive blindet over for grupperandomiseringstildelingen med henblik på analyse Samtidig terapier

Al diabetesrelateret medicin vil fortsætte uændret. Deltagerne vil blive bedt om ikke at ændre diabetesbehandling i hele undersøgelsens varighed. Undersøgelsesteamet vil administrere diabetesmedicin i løbet af deltagerens involvering i undersøgelsen. Den praktiserende læge (praktiserende læge) eller diabetesteamet i sekundær pleje vil håndtere andre aspekter af diabetesbehandling i overensstemmelse med standard klinisk praksis.

Dataindsamling og registrering Alle deltagere vil blive tildelt en unik undersøgelses-id (ID). Alle indsamlede data vil blive registreret og gemt under dette ID-nummer. Data vil i første omgang blive registreret på en undersøgelsesspecifik dataindsamlingsformular (DCF). Data vil derefter blive registreret i en undersøgelsesspecifik database. Papirkopier vil blive gemt i den studiespecifikke webstedsfil. Som en del af ECRF datakvalitetsprocedurerne vil data indsamlet og registreret blive screenet og gennemgået for uoverensstemmelser og manglende data før analyse.

Der vil blive indhentet tilladelse til at få adgang til lægenotater, hvis dette er nødvendigt for diabetesdata, der er relevante for deltagelse i projektet.

Fortrolighed:

Alle deltagerdata vil blive opbevaret i et link-anonymiseret format, med personlige identificerbare data, som kun er tilgængelige for personale med uddannelse i databeskyttelse, som kræver disse oplysninger for at udføre deres opgaver. Deltageres forsknings- og prøvedata vil blive identificeret med unikke undersøgelses-id-numre, og alle data vil blive opbevaret på adgangskodebeskyttede computere. Kun Chief Investigator (CI) eller det udpegede forskningsteammedlem vil have adgang til personlige identificerbare data.

Datalagring og arkivering:

Alle samtykke- og papirdataindsamlingsformularer vil blive scannet ind på diske og opbevaret i aflåste arkivskabe inden for den kontrollerede adgang ECRF i hele projektets varighed. Papirkopier vil blive makuleret. Hvor tilladelse er opnået, vil prøver og data blive overført til sikker opbevaring til Exeter Tissue Bank (ETB). Hvis der ikke er opnået en sådan tilladelse ved afslutningen af ​​projektet, vil undersøgelsesdokumentationen blive arkiveret og opbevaret i henhold til standard F&U-arkiveringsprocedurer og biologiske prøver vil blive destrueret i overensstemmelse med standard kliniske retningslinjer for prøvedestruktion.

Prøveanalyse og opbevaring:

Alle gemte serum- og plasmaprøver vil blive gemt under undersøgelses-id'et, med filen, der forbinder undersøgelseskoden til personlig identificerbar information, som opbevares sikkert af den kliniske forskningsfacilitetens dataadministrator og kun tilgængelig for personale med uddannelse i databeskyttelse, som kræver disse oplysninger for at udføre deres pligter.

Analyse vil blive foretaget af biokemi-laboratoriet på Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c-, lipid-, nyre- og leverprofil vil blive sendt til øjeblikkelig behandling, og resultaterne kopieres til deltagernes klinikere (med deltagernes samtykke). Anden analyse vil blive udført batchprøver ved afslutningen af ​​undersøgelsen, med prøver opbevaret ved -80°C før analyse. Blodprøver til DNA-ekstraktion vil blive behandlet og opbevaret af Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Der vil blive søgt samtykke til at overføre prøver, der er tilbage i slutningen af ​​undersøgelsen, til den etisk godkendte Peninsula Research Bank (PRB) til sikker opbevaring til fremtidig brug.

Styrkeberegning og statistisk analyse Efterforskerne vil rekruttere 54 deltagere (27 hver gruppe). Dette vil give os 80 % kraft til at detektere en 0,8 standardafvigelse (SD) ændring i gennemsnitlige gennemsnitlige glukoseudsving (MAGE) (1,44 mol/L [35]) og en 18 % absolut forskel i glukosereduktion med vildagliptin ved de 5 % betydningsniveau mellem dem med og uden væsentlig endogen insulinsekretion.

CRF-statistikeren vil blive blindet over for grupperandomiseringstildelingen med henblik på analyse. Efterforskerne vil sammenligne MAGE, tid brugt i hypoglykæmi (timer/dag) og Clarke-score hos dem med og uden alvorlig insulinmangel ved at bruge uparrede T-tests. Forskerne vil sammenligne respons på DPPIV-hæmmer (inkrementelt areal under kurven glukose med blandet måltid test med vildagliptin - trinvist areal under kurven glukose test uden vildagliptin) mellem grupper, der anvender uparrede T-test. Efterforskerne vil vurdere, om hver udfaldsvariabel er normalfordelt før analyse og logtransformation eller anvende tilsvarende ikke-parametrisk analyse, hvor det er nødvendigt.

Studieledelse:

Undersøgelsen vil blive forvaltet af National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Al kontakt med frivillige og prøveindsamling vil blive lettet inden for rammerne af R D&E NHS Foundation Trust.

Tidsskala:

Det forventes, at projektets mål vil blive opfyldt over en periode på 2 år

Budgetoversigt og omkostningsberegning

Alle omkostninger vil blive dækket af eksisterende forskningsmidler som beskrevet nedenfor:

• Servicestøtteomkostninger vil blive finansieret af NIHR Exeter Clinical Research Facility kernefinansiering.
• Alle andre forskningsomkostninger vil blive finansieret af professor Andrew Hattersleys Wellcome Trust Senior Investigator Award

Projektudvikling og brugerinddragelse. Undersøgelsesteamet vil have adgang til den brugerrepræsentative gruppe af NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I overensstemmelse med National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI) strategi inviterer ECRF brugerrepræsentanter til at bidrage til udviklingen af ​​forskellige projekter inden for sin portefølje. Disse personer er blevet enige om at opretholde kontakten, og der er etableret regelmæssige møder, hvor forskere diskuterer udviklingen af ​​aktuelle projekter inden for ECRF.

Registrering og rapportering af uønskede hændelser Dette er et lavrisikostudie, og det forventes ikke, at deltagere involveret i dette projekt vil blive udsat for negative virkninger. CI vil blive informeret om eventuelle bivirkninger inden for 24 timer, og de vil blive rapporteret efter lokale NHS R&D SOP'er med en kopi af enhver form for uønskede hændelser, der er gemt i projektets webstedsfil.

Deltager feedback:

Skulle et biokemiresultat potentielt påvirke den kliniske behandling, vil resultaterne indledningsvis blive diskuteret af CI og de kliniske medlemmer af forskerteamet, og der vil blive truffet en beslutning om at kontakte den enkelte deltagers praktiserende læge eller sundhedsteam. En erklæring herom er inkluderet i samtykkeerklæringen.

Formidling/implementering af forskning Resultater vil blive skrevet op og indsendt til publicering i et peer-reviewed tidsskrift. Abstracts vil blive indsendt til nationale og internationale konferencer. Resultaterne vil blive præsenteret for kliniske kolleger på regelmæssige interne møder. Skriftlig information i form af et brev, der skitserer de vigtigste resultater af undersøgelsen, vil blive sendt til alle deltagere.

Potentiel effekt og fordel af den foreslåede forskning:

På kort sigt håber efterforskerne at opnå en forbedret forståelse af virkningen af ​​resterende beta-cellefunktion på hypoglykæmisk risiko og behandlingsrespons hos patienter med type 2-diabetes. På længere sigt vil tilgængeligheden af ​​en forudsigelig biomarkør for behandlingsrespons og risiko for hypoglykæmi muliggøre forbedret behandling af patienter med insulinbehandlet diabetes.

Slut på undersøgelsen Undersøgelsen afsluttes, når data og prøveindsamling er afsluttet på alle deltagere, og analyse af data er blevet foretaget.