Étude sur la réponse au glucose, les excursions et le traitement (GREAT) (GREAT)

Dans le diabète de type 2 traité à l'insuline, la relation entre les niveaux d'insuline endogène et la variabilité du glucose et le risque d'hypoglycémie n'est pas claire. Une association entre les niveaux d'insuline endogène et le risque d'hypoglycémie a été rapportée dans l'étude britannique sur l'hypoglycémie, et les personnes ayant de faibles niveaux d'insuline endogène ont une augmentation de la glycémie après les repas (une mesure de la variabilité du glucose et donc du risque d'hypoglycémie). Cependant, dans une autre grande étude transversale, il n'y avait pas de corrélation entre les niveaux d'insuline endogène et le risque d'hypoglycémie évalué par questionnaire.

Le peptide C en tant que biomarqueur potentiel pour prédire la réponse au traitement des thérapies combinées chez les personnes atteintes de diabète de type 2

D'autres thérapies hypoglycémiantes peuvent être associées à l'insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 2, car la thérapie combinée dans cette condition peut permettre un meilleur contrôle de la glycémie que l'insuline seule. En revanche, la thérapie non insulinique est généralement inefficace dans le diabète de type 1, probablement en raison de différences dans la sécrétion endogène d'insuline. Parmi les traitements hypoglycémiants couramment utilisés qui sont autorisés pour la thérapie combinée avec l'insuline dans le diabète de type 2 figurent les inhibiteurs de la dipeptide peptidase 4 (DPPIV). Ils ont de multiples mécanismes d'action qui incluent la potentialisation de la sécrétion d'insuline des cellules bêta et la suppression du glucagon. L'importance relative de ces mécanismes pour la réponse au traitement n'est pas claire.

Des travaux récents du groupe de chercheurs ont identifié que la sécrétion d'insuline endogène préservée est importante pour l'effet hypoglycémiant d'une classe apparentée de thérapies hypoglycémiantes appelées agonistes des récepteurs GLP-1, avec peu de réponse observée chez les personnes souffrant d'un déficit sévère en insuline endogène. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la potentialisation de la sécrétion d'insuline endogène pourrait être le principal mécanisme de réduction du glucose par les inhibiteurs de la DPPIV et que, par conséquent, les personnes atteintes de diabète de type 2, mais présentant une très faible sécrétion d'insuline résiduelle, auront peu de changement de glucose avec ces médicaments. La pharmacodynamie de ces agents (>90% d'inhibition de l'enzyme cible survenant en 45 minutes (pour la vildagliptine) et effet hypoglycémiant marqué observé en une heure nous permettrait d'explorer cette idée en évaluant l'impact de la fonction résiduelle des cellules bêta sur la glycémie - effet réducteur d'une dose unique d'un inhibiteur de la DPP IV .

Hypothèses : Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les patients qui présentent les caractéristiques cliniques du diabète de type 2 mais qui présentent une perte sévère de sécrétion d'insuline endogène auront une variabilité glycémique nettement accrue (et donc un risque d'hypoglycémie) et une réponse réduite au traitement hypoglycémiant non insulinique par rapport à patients présentant des caractéristiques cliniques similaires mais conservant une insuline endogène.

But:

Déterminer si la fonction individuelle des cellules bêta résiduelles influence la variabilité du glucose, l'hypoglycémie et la réponse au traitement DPP-IV chez les patients atteints de diabète de type 2 traité à l'insuline

Questions de recherche:

Chez les participants atteints de diabète de type 2 traité à l'insuline :

1. La sécrétion individuelle d'insuline endogène résiduelle influence-t-elle la variabilité du glucose et le risque d'hypoglycémie ?
2. La sécrétion d'insuline endogène résiduelle individuelle influence-t-elle la réponse glycémique au traitement par inhibiteur de la DPPIV ?

Conception de l'étude (Aperçu):

Les chercheurs recruteront des participants qui ont un diagnostic clinique de diabète de type 2, sont actuellement traités par insulinothérapie et sont connus pour avoir une sécrétion d'insuline endogène préservée ou très faible. Les participants avec et sans déficit sévère en insuline endogène seront appariés pour les caractéristiques cliniques. La variabilité du glucose, le risque d'hypoglycémie et la réponse à une dose unique d'un traitement hypoglycémiant standard seront évalués et comparés entre les groupes. Cela nécessitera 3 visites de recherche sur une période de 2 semaines (une non à jeun, deux à jeun).

Pour l'aspect réponse au traitement de l'étude, la réponse glycémique à un repas mixte sera évaluée avec et sans une dose unique de vildagliptine, un inhibiteur de la DPPIV, ces tests étant effectués dans un ordre aléatoire.

Participants et recrutement : Les enquêteurs recruteront 54 participants. Les participants potentiels seront identifiés à partir de cohortes de recherche existantes ou de pratiques cliniques de routine où le statut d'insuline endogène (peptide C dans le sang ou l'urine) a déjà été évalué. Lorsque des patients sont identifiés à partir de cohortes existantes qui ont donné leur consentement pour un contact futur, une lettre de cet administrateur de base de données sera envoyée fournissant des informations génériques sur l'étude. Les coordonnées des personnes intéressées par de plus amples informations seront transmises à l'équipe de recherche pour poursuivre le processus de recrutement. Lorsque des participants potentiels sont identifiés dans la pratique clinique, leur clinicien leur donnera des informations génériques sur l'étude et, s'ils sont intéressés, et avec leur permission, leurs coordonnées seront transmises à un membre de l'équipe de recherche pour un contact ultérieur. L'équipe de recherche sera responsable du processus de recrutement.

Les participants identifiés comme ayant une carence sévère en insuline (n = 27) seront appariés (pour le sexe, HbA1c) avec des participants qui ont conservé la sécrétion d'insuline (n = 27).

Visitez un (baseline, centre de recherche ou domicile du participant) Les participants assisteront à un non-jeûne. Suite au consentement éclairé écrit, un échantillon de sang (environ 30 ml au total) sera prélevé pour les mesures de base (pour inclure le peptide C, le glucose, l'HbA1c, la créatinine, la fonction hépatique) et le sérum et le plasma conservés. Un échantillon d'urine sera prélevé et conservé et un test de grossesse sera proposé aux femmes pré-ménopausées. Les données de base comprendront : la taille, le poids, l'âge, la durée du diabète, l'âge du diagnostic et l'origine ethnique, et la confirmation du schéma thérapeutique. Un questionnaire standard sur l'hypoglycémie (le questionnaire modifié Clarke/Edinburgh Hypoglycaemia, incorporant la question Gold) sera rempli par le participant. La capacité du participant à auto-surveiller sa glycémie sera confirmée (avec une formation complémentaire fournie si nécessaire). Les participants seront informés de l'utilisation du système CGM et des exigences relatives à l'autosurveillance de la glycémie. Tout en portant les glucomètres en continu, les participants seront invités à tester leur propre taux de glycémie 4 fois répartis au cours de chaque journée (à des fins d'étalonnage ultérieur) et à l'enregistrer sur une feuille de collecte de données fournie. Il leur sera également demandé d'enregistrer les détails des repas, de l'exercice ou des symptômes pendant la durée de la surveillance. L'appareil automatique sera configuré pour une surveillance continue du glucose pendant 4 à 6 jours.

Visite deux (4 à 6 jours après la visite 1, centre de recherche) Les participants seront invités à assister à une visite le matin après avoir omis leur insuline du matin et n'avoir rien consommé (sauf de l'eau) à partir de minuit la veille. S'ils ne se sentent pas bien ou s'ils ont besoin de traiter une glycémie basse, la visite sera reportée. Une petite canule sera insérée pour permettre de prélever plusieurs échantillons de sang avec le minimum d'inconfort. Un test sanguin à jeun (environ 15 ml) sera effectué pour le glucose, le peptide C, le glucagon et le sérum/plasma conservé. Les participants seront invités à prendre leur insuline matinale normale avec une réduction de 10 % immédiatement avant de consommer 250 ml d'une boisson substitut de repas (Fortisip) avec ou sans comprimé d'inhibiteur de la DPPIV (Vildagliptine 50 mg). Le sang pour le glucose, le peptide C, le glucagon et le sérum/plasma conservé sera prélevé 30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes après avoir terminé la boisson (volume de sang à chaque instant d'environ 15 ml). Un échantillon d'urine sera collecté et enregistré à 180 minutes, puis l'appareil CGM sera déconnecté et retiré. La glycémie au chevet du participant sera mesurée et un déjeuner léger sera fourni avec les conseils des cliniciens de l'étude concernant les ajustements d'insuline si nécessaire.

Visite 3 (4 à 14 jours après la visite 2, centre de recherche) Ce sera comme la visite 2 avec les participants recevant le traitement alternatif (inhibiteur de la DPPIV ou pas de traitement). Les participants seront invités à maintenir le traitement hypoglycémiant identique entre les visites 2 et 3, à se présenter au service de recherche à la même heure de la journée que la visite 2 et à prendre l'insuline du soir avant la visite 3 à la même heure et à la même dose qu'avant la visite. 2.

Randomisation Tous les participants devront entreprendre un test de repas mixte avec/sans l'inhibiteur DPPIV standard. L'ordre des tests de repas mixtes aux visites 2 et 3 sera décidé à l'aide d'une table de randomisation (StatsDirect), supervisée par le statisticien du CRF. La randomisation est incluse afin de minimiser tout effet de biais d'ordre théorique (par ex. glycémie s'améliorant au cours de l'étude ou abandon des participants affectant davantage la troisième visite).

Les participants et le personnel de recherche clinique ne seront pas aveuglés à ce sujet, mais le statisticien sera aveuglé à l'allocation de randomisation du groupe à des fins d'analyse Thérapies concomitantes

Tous les médicaments liés au diabète resteront inchangés. Il sera demandé aux participants de ne pas modifier le traitement du diabète pendant la durée de l'étude. L'équipe de l'étude gérera les médicaments contre le diabète pendant toute la durée de la participation du participant à l'étude. Le médecin généraliste (GP) ou l'équipe de soins secondaires du diabète gérera d'autres aspects des soins du diabète conformément à la pratique clinique standard.

Collecte et enregistrement des données Tous les participants se verront attribuer un identifiant d'étude (ID) unique. Toutes les données collectées seront enregistrées et stockées sous ce numéro d'identification. Les données seront initialement enregistrées sur un formulaire de collecte de données spécifique à l'étude (DCF). Les données seront ensuite enregistrées dans une base de données spécifique à l'étude. Des copies papier seront stockées dans le dossier du site spécifique à l'étude. Dans le cadre des procédures de qualité des données de l'ECRF, les données collectées et enregistrées seront examinées et examinées pour les écarts et les données manquantes avant l'analyse.

L'autorisation sera obtenue pour accéder aux notes médicales si cela s'avère nécessaire pour les données sur le diabète pertinentes à la participation au projet.

Confidentialité:

Toutes les données des participants seront conservées dans un format anonymisé, les données personnelles identifiables étant uniquement accessibles au personnel formé à la protection des données qui a besoin de ces informations pour exercer ses fonctions. Les données de recherche et d'échantillon des participants seront identifiées par des numéros d'identification d'étude uniques et toutes les données seront conservées sur des ordinateurs protégés par un mot de passe. Seul le chercheur en chef (CI) ou un membre désigné de l'équipe de recherche aura accès aux données personnelles identifiables.

Stockage et archivage des données :

Tous les formulaires de consentement et de collecte de données papier seront numérisés sur des disques et stockés dans des classeurs verrouillés au sein de l'ECRF à accès contrôlé pendant la durée du projet. Les copies papier seront déchiquetées. Si l'autorisation a été obtenue, les échantillons et les données seront transférés pour être conservés en lieu sûr à la banque de tissus d'Exeter (ETB). Si aucune autorisation n'a été obtenue à la fin du projet, la documentation de l'étude sera archivée et stockée conformément aux procédures d'archivage R&D standard. et les échantillons biologiques seront détruits conformément aux directives cliniques standard pour la destruction des échantillons.

Analyse et stockage des échantillons :

Tous les échantillons de sérum et de plasma enregistrés seront stockés sous l'ID de l'étude, le fichier reliant le code de l'étude aux informations personnelles identifiables détenues en toute sécurité par le responsable des données de l'établissement de recherche clinique et accessibles uniquement au personnel formé à la protection des données qui a besoin de ces informations pour effectuer leurs devoirs.

L'analyse sera entreprise par le laboratoire de biochimie du Royal Devon and Exeter Hospital. L'HbA1c, les profils lipidiques, rénaux et hépatiques seront envoyés pour traitement immédiat et les résultats seront copiés aux cliniciens participants (avec le consentement des participants). D'autres analyses seront effectuées sur des échantillons groupés à la fin de l'étude, les échantillons étant stockés à -80 oc avant l'analyse. Les échantillons de sang pour l'extraction d'ADN seront traités et stockés par le laboratoire de génétique moléculaire Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust.

Le consentement sera demandé pour transférer les échantillons restants à la fin de l'étude à la Peninsula Research Bank (PRB) approuvée sur le plan éthique pour un stockage sûr pour une utilisation future.

Calcul de puissance et analyse statistique Les enquêteurs recruteront 54 participants (27 de chaque groupe). Cela nous donnera une puissance de 80 % pour détecter un changement de 0,8 écart-type (ET) dans les excursions moyennes moyennes de glucose (MAGE) (1,44 moll/L [35]), et une différence absolue de 18 % dans la réduction de la glycémie avec la vildagliptine à 5 %. niveau de signification entre ceux avec et sans sécrétion d'insuline endogène importante.

Le statisticien du CRF sera aveuglé à l'allocation de randomisation du groupe aux fins de l'analyse. Les chercheurs compareront le MAGE, le temps passé en hypoglycémie (heures/jour) et les scores de Clarke chez les personnes avec et sans déficit sévère en insuline à l'aide de tests T non appariés. Les enquêteurs compareront la réponse à l'inhibiteur de la DPPIV (aire incrémentielle sous la courbe de glucose avec test de repas mixte avec vildagliptine - aire incrémentale sous la courbe de test de glucose sans vildagliptine) entre les groupes à l'aide de tests T non appariés. Les enquêteurs évalueront si chaque variable de résultat est normalement distribuée avant l'analyse et la transformation logarithmique ou utiliseront une analyse non paramétrique équivalente si nécessaire.

Gestion des études :

L'étude sera gérée par le National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Tous les contacts avec les volontaires et la collecte d'échantillons seront facilités dans le cadre du R D&E NHS Foundation Trust.

Échelle de temps :

Il est prévu que les objectifs du projet seront atteints sur une période de 2 ans

Sommaire du budget et calcul des coûts

Tous les coûts seront couverts par les fonds de recherche existants, comme indiqué ci-dessous :

• Les coûts de soutien des services seront financés par le financement de base du NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Tous les autres frais de recherche seront financés par le Wellcome Trust Senior Investigator Award du professeur Andrew Hattersley.

Développement du projet et implication des utilisateurs L'équipe de l'étude aura accès au groupe de représentants des utilisateurs du NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Conformément à la stratégie du National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI), l'ECRF invite les représentants des usagers à contribuer au développement de divers projets au sein de son portefeuille. Ces personnes ont accepté de maintenir le contact et des réunions régulières ont été établies au cours desquelles les chercheurs discutent de l'évolution des projets en cours au sein de l'ECRF.

Enregistrement et notification des événements indésirables Il s'agit d'une étude à faible risque et il n'est pas prévu que les participants impliqués dans ce projet soient soumis à des effets indésirables. L'IC sera informé de tout effet indésirable dans les 24 heures et sera signalé conformément aux SOP R&D locales du NHS avec une copie de tout formulaire d'événement indésirable stocké dans le dossier du site du projet.

Commentaires des participants :

Si un résultat biochimique a un impact potentiel sur les soins cliniques, les résultats seront initialement discutés par l'IC et les membres cliniques de l'équipe de recherche et une décision sera prise de contacter le médecin généraliste ou l'équipe de soins de santé de ce participant. Une mention à cet effet est incluse dans le formulaire de consentement.

Diffusion/mise en œuvre de la recherche Les résultats seront rédigés et soumis pour publication dans une revue à comité de lecture. Les résumés seront soumis à des conférences nationales et internationales. Les résultats seront présentés aux collègues cliniciens lors de réunions internes régulières. Des informations écrites sous la forme d'une lettre décrivant les principaux résultats de l'étude seront envoyées à tous les participants.

Impact et bénéfice potentiels de la recherche proposée :

À court terme, les chercheurs espèrent mieux comprendre l'impact de la fonction résiduelle des cellules bêta sur le risque d'hypoglycémie et la réponse au traitement chez les patients atteints de diabète de type 2. A plus long terme, la disponibilité d'un biomarqueur prédictif de la réponse au traitement et du risque d'hypoglycémie permettrait une meilleure prise en charge des patients diabétiques traités à l'insuline.

Fin de l'étude L'étude se terminera lorsque les données et la collecte d'échantillons seront terminées pour tous les participants et que l'analyse des données aura été entreprise.