Studio sulla risposta, le escursioni e il trattamento del glucosio (GREAT). (GREAT)

Nel diabete di tipo 2 insulino-trattato non è chiara la relazione tra i livelli di insulina endogena e la variabilità glicemica e il rischio di ipoglicemia. Un'associazione tra i livelli di insulina endogena e il rischio di ipoglicemia è stata segnalata nello studio sull'ipoglicemia del Regno Unito e quelli con bassi livelli di insulina endogena hanno aumentato l'aumento del glucosio post-prandiale (una misura della variabilità del glucosio e quindi del rischio di ipoglicemia). Tuttavia, in un altro ampio studio trasversale non è stata riscontrata alcuna correlazione tra i livelli di insulina endogena e il rischio di ipoglicemia valutato tramite questionario.

C-peptide come potenziale biomarcatore per prevedere la risposta al trattamento alle terapie combinate nei pazienti con diabete di tipo 2

Altre terapie ipoglicemizzanti possono essere combinate con l'insulina nei soggetti con diabete di tipo 2, poiché la terapia combinata in questa condizione può ottenere un migliore controllo della glicemia rispetto alla sola insulina. Al contrario, la terapia non insulinica è solitamente inefficace nel diabete di tipo 1, probabilmente a causa delle differenze nella secrezione endogena di insulina. Tra i trattamenti ipoglicemizzanti comunemente usati che sono autorizzati per la terapia combinata con insulina nel diabete di tipo 2 ci sono gli inibitori della dipeptide peptidasi 4 (DPPIV). Hanno molteplici meccanismi d'azione che includono il potenziamento della secrezione di insulina delle cellule beta e la soppressione del glucagone. L'importanza relativa di questi meccanismi per la risposta al trattamento non è chiara.

Un recente lavoro del gruppo di ricercatori ha identificato che la secrezione di insulina endogena preservata è importante per l'effetto ipoglicemizzante di una classe correlata di terapie ipoglicemizzanti chiamate agonisti del recettore del GLP-1, con scarsa risposta osservata in quelli con grave carenza di insulina endogena. I ricercatori ipotizzano che il potenziamento della secrezione endogena di insulina possa essere il principale meccanismo di riduzione del glucosio da parte degli inibitori DPPIV e quindi coloro che hanno il diabete di tipo 2, ma una secrezione di insulina residua molto bassa, avranno pochi cambiamenti nel glucosio con questi farmaci. La farmacodinamica di questi agenti (>90% di inibizione dell'enzima bersaglio che si verifica entro 45 minuti (per vildagliptin) e un marcato effetto ipoglicemizzante osservato entro un'ora ci permetterebbero di esplorare questa idea valutando l'impatto della funzione residua delle cellule beta sul glucosio -effetto di riduzione di una dose una tantum di un inibitore della DPP IV.

Ipotesi: i ricercatori ipotizzano che i pazienti che hanno le caratteristiche cliniche del diabete di tipo 2 ma hanno una grave perdita della secrezione endogena di insulina avranno una variabilità glicemica marcatamente aumentata (e quindi il rischio di ipoglicemia) e una ridotta risposta al trattamento ipoglicemizzante non insulinico rispetto a pazienti con caratteristiche cliniche simili ma insulina endogena conservata.

Scopo:

Per determinare se la funzione individuale delle cellule beta residue influenza la variabilità del glucosio, l'ipoglicemia e la risposta alla terapia con DPP-IV in pazienti con diabete di tipo 2 trattato con insulina

Domande di ricerca:

Nei partecipanti con diabete di tipo 2 trattato con insulina:

1. La secrezione individuale residua di insulina endogena influenza la variabilità del glucosio e il rischio di ipoglicemia?
2. La secrezione individuale residua di insulina endogena influenza la risposta glicemica alla terapia con inibitori DPPIV?

Disegno dello studio (panoramica):

Gli investigatori recluteranno partecipanti che hanno una diagnosi clinica di diabete di tipo 2, sono attualmente trattati con terapia insulinica e sono noti per avere una secrezione di insulina endogena conservata o molto bassa. I partecipanti con e senza grave carenza di insulina endogena saranno abbinati per le caratteristiche cliniche. La variabilità del glucosio, il rischio ipoglicemico e la risposta a una singola dose di un trattamento ipoglicemizzante standard saranno valutati e confrontati tra i gruppi. Ciò richiederà 3 visite di ricerca per un periodo di 2 settimane (una non a digiuno, due a digiuno).

Per l'aspetto della risposta al trattamento dello studio, la risposta glicemica a un pasto misto sarà valutata con e senza una dose una tantum dell'inibitore DPPIV vildagliptin, con questi test eseguiti in ordine casuale.

Partecipanti e reclutamento: gli investigatori recluteranno 54 partecipanti. I potenziali partecipanti saranno identificati dalle coorti di ricerca esistenti o dalla pratica clinica di routine in cui lo stato insulinico endogeno (peptide C nel sangue o nelle urine) è stato precedentemente valutato. Laddove i pazienti siano identificati da coorti esistenti che hanno dato il consenso per futuri contatti, verrà inviata una lettera dall'amministratore del database che fornisce informazioni generiche sullo studio. I dettagli di contatto di coloro che sono interessati a ulteriori informazioni saranno trasmessi al gruppo di ricerca per continuare il processo di reclutamento. Laddove i potenziali partecipanti vengano identificati nella pratica clinica, riceveranno informazioni generiche sullo studio dal loro medico e, se interessati, e con il loro permesso, i loro dettagli di contatto saranno trasmessi a un membro del gruppo di ricerca per ulteriori contatti. Il team di ricerca sarà responsabile del processo di reclutamento.

I partecipanti identificati come affetti da grave carenza di insulina (n=27) saranno abbinati (per sesso, HbA1c) con i partecipanti che hanno mantenuto la secrezione di insulina (n=27).

Visita uno (riferimento, struttura di ricerca o casa del partecipante) I partecipanti parteciperanno senza digiuno. Dopo il consenso informato scritto, verrà prelevato un campione di sangue (circa 30 ml in totale) per le misurazioni di base (che devono includere peptide C, glucosio, HbA1c, creatinina, funzionalità epatica) e siero e plasma salvati. Verrà raccolto e conservato un campione di urina e verrà offerto un test di gravidanza alle donne in pre-menopausa. I dati di riferimento includeranno: altezza, peso, età, durata del diabete, età della diagnosi ed etnia e conferma del regime di trattamento. Un questionario standard sull'ipoglicemia (il questionario sull'ipoglicemia modificato di Clarke/Edinburgh, che incorpora la domanda Gold) sarà completato dal partecipante. Verrà confermata la capacità del partecipante di auto-monitorare la glicemia (con ulteriore istruzione fornita se necessario). I partecipanti verranno istruiti sull'uso del sistema CGM e sui requisiti per l'automonitoraggio della glicemia. Mentre indossano i monitor di glucosio continui, ai partecipanti verrà richiesto di testare i propri livelli di glucosio nel sangue 4 volte distribuiti nel corso di ogni giorno (per successivi scopi di calibrazione) e di registrarli su un foglio di raccolta dati fornito. Verrà inoltre chiesto loro di registrare i dettagli dei pasti, dell'esercizio o dei sintomi per tutta la durata del monitoraggio. Il dispositivo automatico sarà impostato per il monitoraggio continuo della glicemia per 4-6 giorni.

Visita due (4-6 giorni dopo la visita 1, struttura di ricerca) Ai partecipanti verrà chiesto di partecipare a una visita mattutina dopo aver omesso l'insulina mattutina e non aver consumato nulla (tranne l'acqua) dalla mezzanotte della sera prima. Se non si sentono bene o hanno bisogno di curare l'ipoglicemia, la visita verrà posticipata. Verrà inserita una piccola cannula per consentire il prelievo di più campioni di sangue con il minimo disagio. Verrà eseguito un esame del sangue a digiuno (circa 15 ml) per glucosio, peptide c, glucagone e siero/plasma salvato. Ai partecipanti verrà chiesto di assumere la normale insulina mattutina con una riduzione del 10% immediatamente prima di consumare 250 ml di una bevanda sostitutiva del pasto (Fortisip) con o senza una compressa di inibitore DPPIV (Vildagliptin 50 mg). Il sangue per glucosio, c-peptide, glucagone e siero/plasma salvato verrà prelevato a 30, 60, 90, 120, 150 e 180 minuti dopo aver completato la bevanda (volume di sangue in ogni momento circa 15 ml). Un campione di urina verrà raccolto e salvato a 180 minuti, quindi il dispositivo CGM verrà disconnesso e rimosso. Verrà misurata la glicemia al capezzale del partecipante e verrà fornito un pranzo leggero insieme ai consigli dei medici dello studio in merito agli aggiustamenti dell'insulina, se necessario.

Visita tre (4-14 giorni dopo la visita 2, struttura di ricerca) Questa sarà come la visita 2 con i partecipanti sottoposti al trattamento alternativo (inibitore DPPIV o nessun trattamento). Ai partecipanti verrà chiesto di mantenere la terapia ipoglicemizzante identica tra le visite 2 e 3, di frequentare il dipartimento di ricerca a un'ora del giorno simile alla visita 2 e di assumere l'insulina serale prima della visita 3 alla stessa ora e dose di prima della visita 2.

Randomizzazione Tutti i partecipanti dovranno sottoporsi a un test del pasto misto con/senza l'inibitore DPPIV standard. L'ordine dei test dei pasti misti alle visite 2 e 3 sarà deciso utilizzando una tabella di randomizzazione (StatsDirect), supervisionata dallo statistico del CRF. La randomizzazione è inclusa al fine di minimizzare eventuali effetti teorici di distorsione dell'ordine (ad es. livelli di glucosio che migliorano durante lo studio o abbandono del partecipante che influisce maggiormente sulla terza visita).

I partecipanti e il personale di ricerca clinica non saranno all'oscuro di ciò, tuttavia lo statistico sarà all'oscuro dell'allocazione della randomizzazione del gruppo ai fini dell'analisi Terapie concomitanti

Tutti i farmaci correlati al diabete continueranno inalterati. Ai partecipanti verrà chiesto di non modificare il trattamento del diabete per la durata dello studio. Il team dello studio gestirà i farmaci per il diabete per tutta la durata del coinvolgimento del partecipante nello studio. Il medico generico (GP) o il team di assistenza secondaria per il diabete gestirà altri aspetti della cura del diabete in linea con la pratica clinica standard.

Raccolta e registrazione dei dati A tutti i partecipanti verrà assegnato un identificatore di studio univoco (ID). Tutti i dati raccolti saranno registrati e conservati sotto questo numero identificativo. I dati verranno inizialmente registrati su un modulo di raccolta dati specifico per lo studio (DCF). I dati verranno quindi registrati su un database specifico dello studio. Le copie cartacee verranno archiviate nel file del sito specifico dello studio. Come parte delle procedure di qualità dei dati dell'ECRF, i dati raccolti e registrati saranno vagliati e rivisti per discrepanze e dati mancanti prima dell'analisi.

Sarà ottenuto il permesso di accedere alle note mediche qualora ciò fosse necessario per i dati sul diabete rilevanti per la partecipazione al progetto.

Riservatezza:

Tutti i dati dei partecipanti saranno conservati in un formato anonimizzato tramite collegamento, con dati personali identificabili accessibili solo al personale con formazione in materia di protezione dei dati che richiede queste informazioni per svolgere i propri compiti. I dati della ricerca e dei campioni dei partecipanti saranno identificati da numeri ID di studio univoci e tutti i dati saranno conservati su computer protetti da password. Solo il capo investigatore (CI) o il membro del gruppo di ricerca designato avrà accesso ai dati personali identificabili.

Conservazione e archiviazione dei dati:

Tutti i moduli di consenso e di raccolta dei dati cartacei saranno scansionati su dischi e conservati in schedari chiusi a chiave all'interno dell'ECRF ad accesso controllato per la durata del progetto. Le copie cartacee saranno triturate. Laddove sia stata ottenuta l'autorizzazione, i campioni e i dati saranno trasferiti per la custodia sicura alla Exeter Tissue Bank (ETB) Se tale autorizzazione non è stata ottenuta alla fine del progetto, la documentazione dello studio sarà archiviata e conservata seguendo le procedure di archiviazione standard di R&S e i campioni biologici saranno distrutti seguendo le linee guida cliniche standard per la distruzione dei campioni.

Analisi e conservazione del campione:

Tutti i campioni di siero e plasma salvati verranno archiviati con l'ID dello studio, con il file che collega il codice dello studio alle informazioni di identificazione personale conservate in modo sicuro dal responsabile dei dati della struttura di ricerca clinica e accessibili solo al personale con formazione in protezione dei dati che richiede queste informazioni per eseguire i loro doveri.

L'analisi sarà effettuata dal laboratorio di biochimica del Royal Devon and Exeter Hospital. Il profilo HbA1c, lipidico, renale ed epatico verrà inviato per l'elaborazione immediata e i risultati copiati ai medici partecipanti (con il consenso dei partecipanti). Altre analisi verranno eseguite campioni in lotti alla fine dello studio, con campioni conservati a -80oc prima dell'analisi. I campioni di sangue per l'estrazione del DNA saranno elaborati e conservati dal Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Verrà richiesto il consenso per trasferire i campioni rimanenti alla fine dello studio alla Peninsula Research Bank (PRB) eticamente approvata per la conservazione sicura per un uso futuro.

Calcolo della potenza e analisi statistica Gli investigatori recluteranno 54 partecipanti (27 per ogni gruppo). Questo ci darà l'80% di potenza per rilevare una variazione della deviazione standard (SD) di 0,8 nelle escursioni medie del glucosio (MAGE) (1,44 moll/L [35]) e una differenza assoluta del 18% nella riduzione del glucosio con vildagliptin al 5% livello di significatività tra quelli con e senza una sostanziale secrezione endogena di insulina.

Lo statistico del CRF sarà all'oscuro dell'assegnazione della randomizzazione di gruppo ai fini dell'analisi. Gli investigatori confronteranno MAGE, tempo trascorso in ipoglicemia (ore/giorno) e punteggi di Clarke in quelli con e senza grave carenza di insulina utilizzando test T non appaiati. Gli investigatori confronteranno la risposta all'inibitore DPPIV (area incrementale sotto la curva del glucosio con test del pasto misto con vildagliptin - area incrementale sotto il test del glucosio della curva senza vildagliptin) tra i gruppi utilizzando test T non appaiati. Gli investigatori valuteranno se ciascuna variabile di risultato è normalmente distribuita prima dell'analisi e della trasformazione logaritmica o utilizzerà un'analisi non parametrica equivalente ove necessario.

Gestione dello studio:

Lo studio sarà gestito dal National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. Tutti i contatti con i volontari e la raccolta dei campioni saranno facilitati all'interno dell'ambiente R D&E NHS Foundation Trust.

Tempistica:

Si prevede che gli obiettivi del progetto saranno raggiunti in un periodo di 2 anni

Riepilogo del budget e determinazione dei costi

Tutti i costi saranno coperti dai fondi di ricerca esistenti come indicato di seguito:

• I costi di supporto del servizio saranno finanziati dal finanziamento principale del NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Tutti gli altri costi di ricerca saranno finanziati dal Wellcome Trust Senior Investigator Award del professor Andrew Hattersley

Sviluppo del progetto e coinvolgimento degli utenti Il gruppo di studio avrà accesso al gruppo di rappresentanza degli utenti del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In linea con la strategia del National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI), l'ECRF invita i rappresentanti degli utenti a contribuire allo sviluppo di vari progetti all'interno del suo portfolio. Queste persone hanno accettato di mantenere i contatti e sono stati stabiliti incontri regolari in cui i ricercatori discutono lo sviluppo dei progetti in corso all'interno dell'ECRF.

Registrazione e segnalazione di eventi avversi Questo è uno studio a basso rischio e non si prevede che i partecipanti coinvolti in questo progetto saranno soggetti a effetti avversi. L'IC sarà informato di eventuali effetti avversi entro 24 ore e saranno segnalati seguendo le SOP di R&S del NHS locale con una copia di qualsiasi modulo di evento avverso memorizzato nel file del sito del progetto.

Feedback dei partecipanti:

Se qualsiasi risultato biochimico potrebbe avere un impatto sull'assistenza clinica, i risultati saranno inizialmente discussi dall'IC e dai membri clinici del team di ricerca e verrà presa la decisione di contattare il medico generico o il team sanitario di quel singolo partecipante. Una dichiarazione in tal senso è inclusa nel modulo di consenso.

Diffusione/implementazione della ricerca I risultati saranno redatti e presentati per la pubblicazione in una rivista peer-reviewed. Gli abstract saranno presentati a convegni nazionali e internazionali. I risultati saranno presentati ai colleghi clinici in occasione di regolari riunioni interne. A tutti i partecipanti saranno inviate informazioni scritte sotto forma di lettera che delinea i risultati chiave dello studio.

Potenziale impatto e beneficio della ricerca proposta:

A breve termine i ricercatori sperano di ottenere una migliore comprensione dell'impatto della funzione residua delle cellule beta sul rischio di ipoglicemia e sulla risposta al trattamento nei pazienti con diabete di tipo 2. A lungo termine la disponibilità di un biomarcatore predittivo per la risposta al trattamento e il rischio di ipoglicemia consentirebbe una migliore gestione dei pazienti con diabete trattato con insulina.

Fine dello studio Lo studio terminerà quando la raccolta dei dati e dei campioni sarà stata completata su tutti i partecipanti e l'analisi dei dati sarà stata intrapresa.