Исследование реакции глюкозы, экскурсий и лечения (GREAT) (GREAT)

При диабете 2 типа, получающем инсулинотерапию, связь между уровнями эндогенного инсулина и вариабельностью уровня глюкозы и риском гипогликемии неясна. Связь между уровнями эндогенного инсулина и риском гипогликемии была отмечена в Исследовании гипогликемии в Соединенном Королевстве, и у лиц с низким уровнем эндогенного инсулина наблюдалось повышенное повышение уровня глюкозы после еды (показатель вариабельности уровня глюкозы и, следовательно, риск гипогликемии). Однако в другом крупном перекрестном исследовании не было выявлено корреляции между уровнями эндогенного инсулина и риском гипогликемии, оцениваемым с помощью вопросника.

С-пептид как потенциальный биомаркер для прогнозирования ответа на комбинированную терапию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Другие сахароснижающие терапии могут сочетаться с инсулином у пациентов с диабетом 2 типа, поскольку комбинированная терапия в этом состоянии может обеспечить лучший контроль уровня глюкозы в крови, чем только инсулин. Напротив, неинсулиновая терапия обычно неэффективна при диабете 1 типа, вероятно, из-за различий в эндогенной секреции инсулина. Среди широко используемых сахароснижающих препаратов, которые лицензированы для комбинированной терапии с инсулином при диабете 2 типа, есть ингибиторы дипептидной пептидазы 4 (DPPIV). Они имеют несколько механизмов действия, которые включают усиление секреции инсулина бета-клетками и подавление глюкагона. Относительная важность этих механизмов для ответа на лечение неясна.

Недавняя работа группы исследователей показала, что сохраненная секреция эндогенного инсулина важна для снижения уровня глюкозы при применении родственного класса препаратов, снижающих уровень глюкозы, называемых агонистами рецептора GLP-1, при этом у пациентов с тяжелым дефицитом эндогенного инсулина наблюдается небольшой ответ. Исследователи предполагают, что потенцирование эндогенной секреции инсулина может быть основным механизмом снижения уровня глюкозы ингибиторами DPPIV, и, следовательно, у пациентов с диабетом 2 типа, но очень низкой остаточной секрецией инсулина, эти препараты не изменят уровень глюкозы в крови. Фармакодинамика этих агентов (>90% ингибирование целевого фермента, происходящее в течение 45 минут (для вилдаглиптина), и выраженный эффект снижения уровня глюкозы, наблюдаемый в течение часа, позволили бы нам изучить эту идею, оценив влияние остаточной функции бета-клеток на уровень глюкозы). -снижающий эффект разовой дозы ингибитора ДПП IV.

Гипотезы. Исследователи предполагают, что у пациентов с клиническими характеристиками сахарного диабета 2 типа, но с тяжелой потерей эндогенной секреции инсулина, будет заметно повышенная вариабельность гликемии (и, следовательно, риск гипогликемии) и сниженный ответ на лечение, не снижающее уровень инсулина, по сравнению с пациенты со сходными клиническими характеристиками, но с сохраненным эндогенным инсулином.

Цель:

Определить, влияет ли индивидуальная остаточная функция бета-клеток на вариабельность уровня глюкозы, гипогликемию и реакцию на терапию DPP-IV у пациентов с инсулинозависимым диабетом 2 типа.

Вопросы исследования:

У участников с инсулинозависимым диабетом 2 типа:

1. Влияет ли индивидуальная остаточная эндогенная секреция инсулина на вариабельность уровня глюкозы и риск гипогликемии?
2. Влияет ли индивидуальная остаточная эндогенная секреция инсулина на гликемический ответ на терапию ингибиторами DPPIV?

Дизайн исследования (обзор):

Исследователи будут набирать участников с клиническим диагнозом диабета 2 типа, в настоящее время получающих инсулинотерапию и, как известно, с сохраненной или очень низкой эндогенной секрецией инсулина. Участники с тяжелым эндогенным дефицитом инсулина и без него будут соответствовать клиническим характеристикам. Вариабельность уровня глюкозы, риск гипогликемии и ответ на однократную дозу стандартного сахароснижающего лечения будут оцениваться и сравниваться между группами. Для этого потребуется 3 исследовательских визита в течение 2 недель (один без голодания, два натощак).

Что касается ответа на лечение в аспекте исследования, ответ глюкозы на смешанный прием пищи будет оцениваться с однократным приемом дозы ингибитора DPPIV вилдаглиптина и без нее, при этом эти тесты будут выполняться в случайном порядке.

Участники и набор: Исследователи наберут 54 участника. Потенциальные участники будут определены из существующих исследовательских когорт или обычной клинической практики, где ранее оценивался статус эндогенного инсулина (С-пептид в крови или моче). В случае выявления пациентов из существующих когорт, которые дали согласие на контакт в будущем, от администратора этой базы данных будет отправлено письмо с общей информацией об исследовании. Контактные данные тех, кто заинтересован в дополнительной информации, будут переданы исследовательской группе для продолжения процесса найма. В случае выявления потенциальных участников в клинической практике их лечащий врач предоставит им общую информацию об исследовании, а в случае заинтересованности и с их разрешения их контактные данные будут переданы члену исследовательской группы для дальнейшего контакта. Исследовательская группа будет отвечать за процесс найма.

Участники, у которых выявлен тяжелый дефицит инсулина (n = 27), будут сопоставлены (по полу, HbA1c) с участниками, у которых сохранилась секреция инсулина (n = 27).

Посетите один (исходный уровень, исследовательский центр или дом участника). Участники будут присутствовать без поста. После письменного информированного согласия будет взят образец крови (всего примерно 30 мл) для базовых измерений (включая С-пептид, глюкозу, HbA1c, креатинин, функцию печени) и сохраненную сыворотку и плазму. Образец мочи будет собран и сохранен, а женщинам в пременопаузе будет предложен тест на беременность. Исходные данные будут включать: рост, вес, возраст, продолжительность диабета, возраст постановки диагноза и этническую принадлежность, а также подтверждение схемы лечения. Участник должен заполнить стандартный опросник по гипогликемии (модифицированный опросник Кларка/Эдинбурга по гипогликемии, включающий вопрос Голда). Будет подтверждена способность участника самостоятельно контролировать уровень глюкозы в крови (при необходимости будет предоставлено дополнительное обучение). Участники будут проинструктированы об использовании системы CGM и требованиях к самоконтролю уровня глюкозы в крови. Во время ношения глюкометров непрерывного действия участникам будет предложено измерять собственный уровень глюкозы в крови 4 раза в течение каждого дня (для последующей калибровки) и записывать результаты в предоставленный лист сбора данных. Их также попросят записывать информацию о еде, физических упражнениях или симптомах в течение всего периода наблюдения. Автоматический прибор настраивается на 4-6 дней непрерывного мониторинга уровня глюкозы.

Второй визит (через 4-6 дней после визита 1, исследовательский центр) Участникам будет предложено посетить утренний визит, не принимая утренний инсулин и ничего не употребляя (кроме воды) с полуночи накануне вечером. Если они плохо себя чувствуют или нуждаются в лечении низкого уровня глюкозы в крови, визит будет отложен. Будет вставлена ​​небольшая канюля, чтобы можно было взять несколько образцов крови с минимальным дискомфортом. Будет проведен анализ крови натощак (приблизительно 15 мл) на глюкозу, с-пептид, глюкагон и сохраненную сыворотку/плазму. Участникам будет предложено принять свой обычный утренний инсулин со снижением на 10% непосредственно перед употреблением 250 мл напитка-заменителя пищи (Fortisip) с таблеткой ингибитора DPPIV (вилдаглиптин 50 мг) или без нее. Кровь на глюкозу, с-пептид, глюкагон и сохраненную сыворотку/плазму берут через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 минут после завершения питья (объем крови в каждый момент времени приблизительно 15 мл). Образец мочи будет собран и сохранен через 180 минут, а затем устройство CGM будет отключено и удалено. Участнику будет измерен уровень глюкозы в крови у постели больного, и при необходимости будет предоставлен легкий обед вместе с рекомендациями врачей-исследователей относительно корректировки инсулина.

Третий визит (через 4-14 дней после второго визита, исследовательский центр) Это будет как визит 2 с участниками, получающими альтернативное лечение (ингибитор DPPIV или отсутствие лечения). Участников попросят сохранить одинаковую сахароснижающую терапию между визитами 2 и 3, посетить исследовательский отдел в то же время суток, что и во время визита 2, и принять вечерний инсулин перед визитом 3 в то же время и в той же дозе, что и до визита. 2.

Рандомизация Все участники должны будут пройти тест на смешанную пищу с/без стандартного ингибитора DPPIV. Порядок тестов смешанного питания при посещениях 2 и 3 будет определяться с использованием таблицы рандомизации (StatsDirect) под наблюдением статистика CRF. Рандомизация включена, чтобы свести к минимуму любые теоретические эффекты смещения порядка (например, уровень глюкозы улучшается в ходе исследования или выбывание участников больше влияет на третье посещение).

Участники и сотрудники клинических исследований не будут осведомлены об этом, однако статистик не будет осведомлен о рандомизации групп для целей анализа Сопутствующая терапия

Все лекарства, связанные с диабетом, останутся без изменений. Участников попросят не менять лечение диабета на время исследования. Исследовательская группа будет управлять лекарствами от диабета на время участия участника в исследовании. Врач общей практики (GP) или бригада вторичной помощи по диабету будет управлять другими аспектами лечения диабета в соответствии со стандартной клинической практикой.

Сбор и регистрация данных Всем участникам будет присвоен уникальный идентификатор исследования (ID). Все собранные данные будут записаны и сохранены под этим идентификационным номером. Первоначально данные будут записаны в форму сбора данных для конкретного исследования (DCF). Затем данные будут записаны в специальную базу данных исследования. Печатные копии будут храниться в файле сайта конкретного исследования. В рамках процедур качества данных ECRF собранные и записанные данные будут проверены и проверены на наличие несоответствий и отсутствующих данных перед анализом.

Будет получено разрешение на доступ к медицинским записям, если это потребуется для данных о диабете, имеющих отношение к участию в проекте.

Конфиденциальность:

Все данные участников будут храниться в анонимизированном по ссылке формате, а личные идентифицируемые данные будут доступны только персоналу, прошедшему обучение по защите данных, которому эта информация требуется для выполнения своих обязанностей. Исследования участников и образцы данных будут идентифицированы уникальными идентификационными номерами исследования, и все данные будут храниться на компьютерах, защищенных паролем. Только главный исследователь (CI) или назначенный член исследовательской группы будет иметь доступ к личным данным.

Хранение и архивирование данных:

Все формы согласия и бумажные формы для сбора данных будут отсканированы на диски и сохранены в закрытых шкафах для документов в ECRF с контролируемым доступом на время проекта. Бумажные копии будут уничтожены. Если разрешение было получено, образцы и данные будут переданы для безопасного хранения в Эксетерский банк тканей (ETB). Если такое разрешение не было получено в конце проекта, документация исследования будет заархивирована и сохранена в соответствии со стандартными процедурами архивирования НИОКР. и биологические образцы будут уничтожены в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями по уничтожению образцов.

Анализ и хранение проб:

Все сохраненные образцы сыворотки и плазмы будут храниться под идентификатором исследования, а файл, связывающий код исследования с личной идентифицируемой информацией, надежно хранится менеджером данных клинического исследовательского центра и доступен только персоналу, прошедшему обучение по защите данных, которому требуется эта информация для выполнения их обязанности.

Анализ будет проведен биохимической лабораторией Королевской больницы Девона и Эксетера. Профили HbA1c, липидов, почек и печени будут отправлены для немедленной обработки, а результаты скопированы клиницистам участников (с согласия участников). Другой анализ будет проводиться в пакетных образцах в конце исследования, с образцами, хранящимися при температуре -80 ° C до анализа. Образцы крови для выделения ДНК будут обрабатываться и храниться в Королевской лаборатории молекулярной генетики Национального фонда здравоохранения Девона и Эксетера.

Будет запрошено согласие на передачу образцов, оставшихся в конце исследования, в одобренный с этической точки зрения исследовательский банк Peninsula (PRB) для безопасного хранения для будущего использования.

Расчет мощности и статистический анализ Исследователи наберут 54 участника (по 27 в каждой группе). Это даст нам 80% мощности для обнаружения изменения среднего значения отклонения глюкозы (MAGE) (1,44 моль/л [35]) на 0,8 стандартного отклонения (SD) и 18% абсолютной разницы в снижении уровня глюкозы при применении вилдаглиптина при 5% уровень значимости между теми, у кого имеется значительная эндогенная секреция инсулина, и без нее.

Статистик CRF будет ослеплен рандомизированным распределением групп для целей анализа. Исследователи будут сравнивать MAGE, время, проведенное в состоянии гипогликемии (часы/день), и баллы Кларка у пациентов с тяжелым дефицитом инсулина и без него с использованием непарных Т-тестов. Исследователи будут сравнивать ответ на ингибитор DPPIV (прирост площади под кривой глюкозы при тесте со смешанной пищей с вилдаглиптином - приращение площади под кривой теста глюкозы без вилдаглиптина) между группами с использованием непарных Т-тестов. Перед анализом и логарифмическим преобразованием исследователи оценят, нормально ли распределяется каждая переменная результата, или при необходимости используют эквивалентный непараметрический анализ.

Управление исследованием:

Исследованием будет управлять Центр клинических исследований Эксетера Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR). Все контакты с волонтерами и сбор образцов будут осуществляться в рамках доверительного фонда R D&E NHS Foundation Trust.

Временная шкала:

Ожидается, что цели проекта будут достигнуты в течение 2 лет.

Сводка бюджета и калькуляция

Все расходы будут покрыты за счет существующего финансирования исследований, как указано ниже:

• Расходы на поддержку услуг будут финансироваться за счет основного финансирования Эксетерского центра клинических исследований NIHR.
• Все остальные расходы на исследования будут финансироваться за счет премии Wellcome Trust Senior Investigator Award профессора Эндрю Хаттерсли.

Разработка проекта и вовлечение пользователей Исследовательская группа будет иметь доступ к группе представителей пользователей Эксетерского клинического исследовательского центра NIHR (ECRF). В соответствии со стратегией Национальной службы здравоохранения (NHS) по уходу за пациентами и участию общественности (PCPI) ECRF приглашает представителей пользователей внести свой вклад в разработку различных проектов в рамках своего портфолио. Эти лица согласились поддерживать контакт, и были установлены регулярные встречи, на которых исследователи обсуждают развитие текущих проектов в рамках ECRF.

Регистрация и отчетность о нежелательных явлениях Это исследование с низким риском, и не предполагается, что участники, участвующие в этом проекте, будут подвергаться неблагоприятным последствиям. CI будет проинформирован о любых побочных эффектах в течение 24 часов, и о них будет сообщено в соответствии с местными СОП NHS по исследованиям и разработкам с копией формы любого неблагоприятного события, хранящейся в файле сайта проекта.

Отзывы участников:

Если какой-либо результат биохимии потенциально повлияет на клиническую помощь, результаты будут первоначально обсуждаться КИ и клиническими членами исследовательской группы, после чего будет принято решение связаться с лечащим врачом или медицинской бригадой этого отдельного участника. Заявление об этом включено в форму согласия.

Распространение/выполнение исследования. Результаты будут оформлены и представлены для публикации в рецензируемом журнале. Тезисы будут представлены на национальные и международные конференции. Результаты будут представлены клиническим коллегам на регулярных внутренних встречах. Письменная информация в виде письма с изложением основных выводов исследования будет разослана всем участникам.

Потенциальное влияние и польза предлагаемого исследования:

В краткосрочной перспективе исследователи надеются лучше понять влияние остаточной функции бета-клеток на риск гипогликемии и ответ на лечение у пациентов с диабетом 2 типа. В долгосрочной перспективе наличие прогностического биомаркера ответа на лечение и риска гипогликемии позволит улучшить ведение пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию.

Окончание исследования Исследование завершится, когда будут завершены сбор данных и образцов по всем участникам, а также проведен анализ данных.