Glukoserespons, ekskursjoner og behandling (GREAT) Studie (GREAT)

Ved insulinbehandlet type 2 diabetes er sammenhengen mellom endogene insulinnivåer og både glukosevariabilitet og hypoglykemirisiko uklar. En assosiasjon mellom endogene insulinnivåer og hypoglykemirisiko ble rapportert i Storbritannias hypoglykemistudie, og de med lave endogene insulinnivåer har økt glukoseøkning etter måltid (et mål på glukosevariabilitet og derfor hypoglykemirisiko). I en annen stor tverrsnittsstudie var det imidlertid ingen korrelasjon mellom endogene insulinnivåer og spørreskjemavurdert risiko for hypoglykemi.

C-peptid som en potensiell biomarkør for å forutsi behandlingsrespons på kombinasjonsterapi hos de med type 2 diabetes

Andre glukosesenkende terapier kan kombineres med insulin hos de med type 2 diabetes, da kombinert terapi i denne tilstanden kan oppnå bedre blodsukkerkontroll enn insulin alene. I motsetning til dette er ikke-insulinbehandling vanligvis ineffektiv ved type 1 diabetes, sannsynligvis på grunn av forskjeller i endogen insulinsekresjon. Blant de ofte brukte glukosesenkende behandlingene som er lisensiert for kombinert terapi med insulin ved type 2-diabetes er dipeptidpeptidase 4 (DPPIV)-hemmere. De har flere virkningsmekanismer som inkluderer potensering av beta-celle insulinsekresjon og undertrykkelse av glukagon. Den relative betydningen av disse mekanismene for behandlingsrespons er uklar.

Nylig arbeid fra forskergruppen har identifisert at bevart endogen insulinsekresjon er viktig for den glukosesenkende effekten av en beslektet klasse av glukosesenkende terapier kalt GLP-1-reseptoragonister, med liten respons sett hos de med alvorlig endogen insulinmangel. Etterforskerne antar at potensering av endogen insulinsekresjon kan være den viktigste mekanismen for glukosereduksjon av DPPIV-hemmere, og derfor vil de som har type 2-diabetes, men svært lav restinsulinsekresjon, ha liten endring i glukose med disse medisinene. Farmakodynamikken til disse midlene (>90 % hemming av målenzymet som skjer innen 45 minutter (for vildagliptin) og markert glukosesenkende effekt sett innen en time vil tillate oss å utforske denne ideen ved å vurdere innvirkningen av gjenværende betacellefunksjon på glukosen -senkende effekt av en engangsdose av en DPP IV-hemmer.

Hypoteser: Etterforskerne antar at pasienter som har de kliniske egenskapene til type 2-diabetes, men som har alvorlig tap av endogen insulinsekresjon, vil ha markant økt glykemisk variabilitet (og dermed risiko for hypoglykemi), og redusert respons på ikke-insulin glukosesenkende behandling sammenlignet med pasienter med lignende kliniske egenskaper, men bevart endogent insulin.

Mål:

For å bestemme om individuell gjenværende betacellefunksjon påvirker glukosevariabilitet, hypoglykemi og respons på DPP-IV-behandling hos pasienter med insulinbehandlet type 2-diabetes

Forskningsspørsmål:

Hos deltakere med insulinbehandlet type 2 diabetes:

1. Påvirker individuell gjenværende endogen insulinsekresjon glukosevariabilitet og hypoglykemirisiko?
2. Påvirker individuell gjenværende endogen insulinsekresjon glykemisk respons på DPPIV-hemmerterapi?

Studiedesign (Oversikt):

Etterforskerne skal rekruttere deltakere som har en klinisk diagnose type 2 diabetes, som for tiden behandles med insulinbehandling og er kjent for å ha bevart eller svært lav endogen insulinsekresjon. Deltakere med og uten alvorlig endogen insulinmangel vil bli matchet for kliniske egenskaper. Glukosevariabilitet, hypoglykemisk risiko og respons på en enkelt dose av en standard glukosesenkende behandling vil bli vurdert og sammenlignet mellom gruppene. Dette vil kreve 3 forskningsbesøk over en 2 ukers periode (en ikke-fastende, to fastende).

For respons på behandlingsaspektet av studien vil glukoserespons på et blandet måltid bli vurdert med og uten en engangsdose av DPPIV-hemmeren vildagliptin, med disse testene utført i tilfeldig rekkefølge.

Deltakere og rekruttering: Etterforskerne skal rekruttere 54 deltakere. Potensielle deltakere vil bli identifisert fra eksisterende forskningskohorter eller rutinemessig klinisk praksis der endogen insulinstatus (C-peptid i blod eller urin) tidligere har blitt vurdert. Der pasienter identifiseres fra eksisterende kohorter som har gitt samtykke til fremtidig kontakt, vil et brev fra den databaseadministratoren bli sendt med generisk informasjon om studien. Kontaktinformasjon til de som er interessert i ytterligere informasjon vil bli gitt til forskerteamet for å fortsette rekrutteringsprosessen. Der potensielle deltakere blir identifisert i klinisk praksis, vil de bli gitt generisk informasjon om studien av sin kliniker, og hvis interessert, og med deres tillatelse, vil kontaktinformasjonen deres sendes til et medlem av forskningsteamet for videre kontakt. Forskerteamet vil være ansvarlig for rekrutteringsprosessen.

Deltakere identifisert med alvorlig insulinmangel (n=27) vil bli matchet (for kjønn, HbA1c) med deltakere som har beholdt insulinsekresjon (n=27).

Besøk en (baseline, forskningsanlegg eller deltakerens hjem) Deltakere vil delta på ikke-fastende. Etter skriftlig informert samtykke vil det bli tatt en blodprøve (omtrent 30 ml totalt) for baseline-målinger (som inkluderer C-peptid, glukose, HbA1c, kreatinin, leverfunksjon) og lagret serum og plasma. En urinprøve vil bli samlet og lagret og en graviditetstest tilbys til kvinner før overgangsalderen. Baseline data vil inkludere: høyde, vekt, alder, varighet av diabetes, alder for diagnose og etnisitet, og bekreftelse av behandlingsregime. Et standard hypoglykemi-spørreskjema (det modifiserte Clarke/Edinburgh Hypoglykemi-spørreskjemaet, som inkluderer Gold-spørsmålet) vil fylles ut av deltakeren. Deltakerens evne til selv å måle blodsukker vil bli bekreftet (med videreutdanning gitt om nødvendig). Deltakerne vil bli instruert i bruk av CGM-systemet, og krav til egenkontroll av blodsukker. Mens de bærer de kontinuerlige glukosemonitorene, vil deltakerne bli bedt om å teste sine egne blodsukkernivåer 4 ganger fordelt i løpet av hver dag (for påfølgende kalibreringsformål) og registrere dette på et datainnsamlingsark som følger med. De vil også bli bedt om å registrere detaljer om måltider, trening eller symptomer i løpet av overvåkingens varighet. Den automatiske enheten vil bli satt opp for 4-6 dager kontinuerlig glukoseovervåking.

Besøk to (4-6 dager etter besøk 1, forskningsinstitusjon) Deltakerne vil bli bedt om å delta på et morgenbesøk etter å ha utelatt sitt morgeninsulin og ikke konsumert noe (unntatt vann) fra midnatt kvelden før. Hvis de føler seg uvel, eller trenger å behandle lavt blodsukker, vil besøket bli utsatt. En liten kanyle vil bli satt inn for å gjøre det mulig å ta flere blodprøver med et minimum av ubehag. En fastende blodprøve (ca. 15 ml) vil bli utført for glukose, c-peptid, glukagon og lagret serum/plasma. Deltakerne vil bli bedt om å ta sitt vanlige morgeninsulin med 10 % reduksjon umiddelbart før de inntar 250 ml av en måltidserstatningsdrikk (Fortisip) med eller uten en DPPIV-hemmer (Vildagliptin 50 mg) tablett. Blod for glukose, c-peptid, glukagon og lagret serum/plasma vil bli tatt 30, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter etter at de har fullført drikken (blodvolum ved hvert tidspunkt ca. 15 ml). En urinprøve vil bli samlet inn og lagret etter 180 minutter, og deretter vil CGM-enheten kobles fra og fjernes. Deltakerens blodsukker ved sengen vil bli målt, og en lett lunsj tilbys sammen med råd fra studieklinikere om insulinjusteringer om nødvendig.

Besøk tre (4-14 dager etter besøk 2, forskningsinstitusjon) Dette vil være som besøk 2 med deltakere som får den alternative behandlingen (DPPIV-hemmer eller ingen behandling). Deltakerne vil bli bedt om å holde glukosesenkende terapi identisk mellom besøk 2 og 3, å delta på forskningsavdelingen på samme tid på dagen som besøk 2 og ta kveldsinsulin før besøk 3 på samme tid og dose som før besøk. 2.

Randomisering Alle deltakere vil bli pålagt å gjennomføre en blandet måltidstest med/uten standard DPPIV-hemmer. Rekkefølgen på testene for blandet måltid ved besøk 2 og 3 vil bli bestemt ved hjelp av en randomiseringstabell (StatsDirect), overvåket av CRF-statistikeren. Randomiseringen er inkludert for å minimere eventuelle teoretiske biaseffekter (f.eks. glukosenivåer som forbedres gjennom studien, eller deltakerfrafall som påvirker det tredje besøket mer).

Deltakere og klinisk forskningspersonell vil ikke bli blindet for dette, men statistikeren vil bli blindet for grupperandomiseringstildelingen for analyseformål. Samtidige terapier

Alle diabetesrelaterte medisiner vil fortsette uendret. Deltakerne vil bli bedt om ikke å endre diabetesbehandling i løpet av studien. Studieteamet vil administrere diabetesmedisiner så lenge deltakeren er involvert i studien. Allmennlegen (fastlegen) eller diabetesteamet i sekundæromsorgen vil administrere andre aspekter ved diabetesbehandling i tråd med standard klinisk praksis.

Datainnsamling og registrering Alle deltakere vil bli tildelt en unik studieidentifikator (ID). Alle data som samles inn vil bli registrert og lagret under dette ID-nummeret. Data vil først bli registrert på et studiespesifikk datainnsamlingsskjema (DCF). Data vil da bli registrert i en studiespesifikk database. Papirkopier vil bli lagret i den studiespesifikke nettstedsfilen. Som en del av ECRF-datakvalitetsprosedyrene, vil data som samles inn og registreres, bli screenet og gjennomgått for avvik og manglende data før analyse.

Tillatelse vil bli innhentet for å få tilgang til medisinske notater dersom dette er nødvendig for diabetesdata som er relevante for å delta i prosjektet.

Konfidensialitet:

Alle deltakerdata vil bli oppbevart i et lenkeanonymisert format, med personlig identifiserbar data kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som trenger denne informasjonen for å utføre sine oppgaver. Deltakernes forskning og prøvedata vil bli identifisert med unike studie-ID-numre, og alle data vil bli lagret på passordbeskyttede datamaskiner. Bare sjefsetterforskeren (CI) eller et utpekt forskningsteammedlem vil ha tilgang til personlig identifiserbar data.

Datalagring og arkivering:

Alle samtykke- og papirdatainnsamlingsskjemaer vil bli skannet på plater og lagret i låste arkivskap innenfor ECRF for kontrollert tilgang under prosjektets varighet. Papirkopier vil bli makulert. Der tillatelse er innhentet, vil prøver og data bli overført for sikker oppbevaring til Exeter Tissue Bank (ETB) Der det ikke er innhentet slik tillatelse ved slutten av prosjektet, vil studiedokumentasjonen bli arkivert og lagret i henhold til standard R&D-arkiveringsprosedyrer og biologiske prøver vil bli destruert i henhold til standard kliniske retningslinjer for prøvedestruksjon.

Prøveanalyse og lagring:

Alle lagrede serum- og plasmaprøver vil bli lagret under studie-ID, med filen som kobler studiekoden til personlig identifiserbar informasjon som holdes sikkert av dataansvarlig for klinisk forskningsanlegg og kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som krever denne informasjonen for å utføre sine plikter.

Analyse vil bli utført av biokjemi-laboratoriet ved Royal Devon and Exeter Hospital. HbA1c-, lipid-, nyre- og leverprofil vil bli sendt for umiddelbar behandling og resultatene kopieres til deltakernes klinikere (med deltakernes samtykke). Annen analyse vil bli utført batchprøver på slutten av studien, med prøver lagret ved -80oc før analyse. Blodprøver for DNA-ekstraksjon vil bli behandlet og lagret av Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory.

Det vil bli søkt samtykke til å overføre prøver som gjenstår ved slutten av studien til den etisk godkjente Peninsula Research Bank (PRB) for sikker lagring for fremtidig bruk.

Kraftberegning og statistisk analyse Etterforskerne skal rekruttere 54 deltakere (27 hver gruppe). Dette vil gi oss 80 % kraft til å oppdage en endring på 0,8 standardavvik (SD) i gjennomsnittlig gjennomsnittlig glukoseekskursjoner (MAGE) (1,44 moll/L [35]), og en absolutt forskjell på 18 % i glukosereduksjon med vildagliptin på 5 % betydningsnivå mellom de med og uten vesentlig endogen insulinsekresjon.

CRF-statistikeren vil bli blindet for grupperandomiseringstildelingen for analyseformål. Etterforskerne vil sammenligne MAGE, tid brukt i hypoglykemi (timer/dag) og Clarke-skåre hos de med og uten alvorlig insulinmangel ved å bruke uparrede T-tester. Undersøkerne vil sammenligne respons på DPPIV-hemmer (inkrementelt areal under kurven glukose med blandet måltid test med vildagliptin - inkrementelt areal under kurven glukose test uten vildagliptin) mellom grupper som bruker uparrede T-tester. Etterforskerne vil vurdere om hver utfallsvariabel er normalfordelt før analyse og loggtransformere eller bruke tilsvarende ikke-parametrisk analyse der det er nødvendig.

Studieledelse:

Studien vil bli administrert av National Institute of Health Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility. All kontakt med frivillige og prøveinnsamling vil bli tilrettelagt innenfor R D&E NHS Foundation Trust-innstillingen.

Tidsskala:

Det forventes at prosjektets mål vil nås over en periode på 2 år

Budsjettsammendrag og kostnadsberegning

Alle kostnader vil bli dekket av eksisterende forskningsmidler som skissert nedenfor:

• Servicestøttekostnader vil bli finansiert av kjernefinansieringen fra NIHR Exeter Clinical Research Facility.
• Alle andre forskningskostnader vil bli finansiert av professor Andrew Hattersleys Wellcome Trust Senior Investigator Award

Prosjektutvikling og brukerinvolvering Studieteamet vil ha tilgang til brukerrepresentantgruppen til NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I tråd med National Health Service (NHS) Patient Carer and Public Involvement (PCPI)-strategi, inviterer ECRF brukerrepresentanter til å bidra til utviklingen av ulike prosjekter innenfor sin portefølje. Disse personene har blitt enige om å opprettholde kontakt, og det er etablert regelmessige møter der forskere diskuterer utviklingen av aktuelle prosjekter innenfor ECRF.

Registrering og rapportering av uønskede hendelser Dette er en lavrisikostudie og det forventes ikke at deltakere som er involvert i dette prosjektet vil bli utsatt for uønskede effekter. CI vil bli informert om eventuelle uønskede effekter innen 24 timer, og de vil bli rapportert etter lokale NHS R&D SOPs med en kopi av skjemaet for uønskede hendelser som er lagret i prosjektets nettstedsfil.

Tilbakemelding fra deltakere:

Skulle et biokjemiresultat potensielt ha innvirkning på klinisk behandling, vil resultatene først bli diskutert av CI og de kliniske medlemmene av forskningsteamet, og det vil bli tatt en beslutning om å kontakte den enkelte deltakerens fastlege eller helseteam. En erklæring om dette er inkludert i samtykkeerklæringen.

Formidling/gjennomføring av forskning Resultater vil bli skrevet opp og sendt inn for publisering i et fagfellevurdert tidsskrift. Sammendrag vil bli sendt til nasjonale og internasjonale konferanser. Resultatene vil bli presentert for kliniske kolleger på vanlige interne møter. Skriftlig informasjon i form av et brev som beskriver hovedfunnene i studien vil bli sendt til alle deltakere.

Potensiell effekt og nytte av den foreslåtte forskningen:

På kort sikt håper etterforskerne å få en bedre forståelse av virkningen av gjenværende betacellefunksjon på hypoglykemisk risiko og behandlingsrespons hos pasienter med type 2 diabetes. På lengre sikt vil tilgjengeligheten av en prediktiv biomarkør for behandlingsrespons og risiko for hypoglykemi muliggjøre bedre behandling av pasienter med insulinbehandlet diabetes.

Slutt på studie Studien vil avsluttes når data og prøveinnsamling er fullført på alle deltakerne, og analyse av data er utført.