Glucose Response, Excursions And Treatment (GROSSE) Studie (GREAT)

Bei insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes ist die Beziehung zwischen endogenen Insulinspiegeln und sowohl der Glukosevariabilität als auch dem Hypoglykämierisiko unklar. In der britischen Hypoglykämiestudie wurde über einen Zusammenhang zwischen endogenen Insulinspiegeln und dem Hypoglykämierisiko berichtet, und Personen mit niedrigen endogenen Insulinspiegeln zeigten einen erhöhten postprandialen Glukoseanstieg (ein Maß für die Glukosevariabilität und daher das Hypoglykämierisiko). In einer anderen großen Querschnittsstudie gab es jedoch keine Korrelation zwischen den endogenen Insulinspiegeln und dem per Fragebogen ermittelten Hypoglykämierisiko.

C-Peptid als potenzieller Biomarker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf Kombinationstherapien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Andere blutzuckersenkende Therapien können bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Insulin kombiniert werden, da eine kombinierte Therapie bei diesem Zustand eine bessere Blutzuckerkontrolle erreichen kann als Insulin allein. Im Gegensatz dazu ist eine Nicht-Insulin-Therapie bei Typ-1-Diabetes normalerweise unwirksam, wahrscheinlich aufgrund von Unterschieden in der endogenen Insulinsekretion. Zu den häufig verwendeten blutzuckersenkenden Behandlungen, die für die Kombinationstherapie mit Insulin bei Typ-2-Diabetes zugelassen sind, gehören die Dipeptid-Peptidase-4-Hemmer (DPPIV). Sie haben mehrere Wirkungsmechanismen, darunter die Potenzierung der Beta-Zell-Insulinsekretion und die Unterdrückung von Glucagon. Die relative Bedeutung dieser Mechanismen für das Ansprechen auf die Behandlung ist unklar.

Jüngste Arbeiten der Forschergruppe haben gezeigt, dass eine erhaltene endogene Insulinsekretion für die blutzuckersenkende Wirkung einer verwandten Klasse von blutzuckersenkenden Therapien namens GLP-1-Rezeptoragonisten wichtig ist, wobei bei Patienten mit schwerem endogenem Insulinmangel nur eine geringe Reaktion zu beobachten ist. Die Forscher gehen davon aus, dass die Potenzierung der endogenen Insulinsekretion der Hauptmechanismus der Glukosesenkung durch DPPIV-Hemmer sein könnte und dass daher diejenigen, die an Typ-2-Diabetes leiden, aber eine sehr geringe Restinsulinsekretion haben, mit diesen Medikamenten nur eine geringe Veränderung der Glukose haben werden. Die Pharmakodynamik dieser Wirkstoffe (> 90 %ige Hemmung des Zielenzyms innerhalb von 45 Minuten (für Vildagliptin) und deutliche blutzuckersenkende Wirkung, die innerhalb einer Stunde beobachtet wird, würde es uns ermöglichen, diese Idee zu untersuchen, indem wir die Auswirkungen der verbleibenden Beta-Zellfunktion auf die Glukose bewerten -senkende Wirkung einer einmaligen Dosis eines DPP-IV-Hemmers.

Hypothesen: Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Patienten mit den klinischen Merkmalen von Typ-2-Diabetes, aber einem schweren Verlust der endogenen Insulinsekretion eine deutlich erhöhte glykämische Variabilität (und damit ein Hypoglykämie-Risiko) und ein verringertes Ansprechen auf eine Behandlung zur Senkung des Blutzuckerspiegels ohne Insulin aufweisen Patienten mit ähnlichen klinischen Merkmalen, aber erhaltenem endogenem Insulin.

Ziel:

Bestimmung, ob die individuelle Restfunktion der Betazellen die Glukosevariabilität, Hypoglykämie und das Ansprechen auf die DPP-IV-Therapie bei Patienten mit insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes beeinflusst

Forschungsfragen:

Bei Teilnehmern mit insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes:

1. Beeinflusst die individuelle restliche endogene Insulinsekretion die Glukosevariabilität und das Hypoglykämierisiko?
2. Beeinflusst die individuelle restliche endogene Insulinsekretion die glykämische Reaktion auf eine Therapie mit DPPIV-Inhibitoren?

Studiendesign (Übersicht):

Die Prüfärzte werden Teilnehmer rekrutieren, bei denen Typ-2-Diabetes klinisch diagnostiziert wurde, die derzeit mit einer Insulintherapie behandelt werden und von denen bekannt ist, dass sie eine erhaltene oder sehr geringe endogene Insulinsekretion aufweisen. Teilnehmer mit und ohne schweren endogenen Insulinmangel werden auf klinische Merkmale abgestimmt. Die Glukosevariabilität, das hypoglykämische Risiko und das Ansprechen auf eine Einzeldosis einer standardmäßigen blutzuckersenkenden Behandlung werden bewertet und zwischen den Gruppen verglichen. Dies erfordert 3 Forschungsbesuche über einen Zeitraum von 2 Wochen (einer ohne Fasten, zwei mit Fasten).

Für den Aspekt der Reaktion auf die Behandlung der Studie wird die Glukosereaktion auf eine gemischte Mahlzeit mit und ohne eine einmalige Dosis des DPPIV-Inhibitors Vildagliptin bewertet, wobei diese Tests in zufälliger Reihenfolge durchgeführt werden.

Teilnehmer und Rekrutierung: Die Ermittler werden 54 Teilnehmer rekrutieren. Potenzielle Teilnehmer werden aus bestehenden Forschungskohorten oder routinemäßiger klinischer Praxis identifiziert, bei denen der endogene Insulinstatus (C-Peptid im Blut oder Urin) zuvor bewertet wurde. Wenn Patienten aus bestehenden Kohorten identifiziert werden, die einem zukünftigen Kontakt zugestimmt haben, wird ein Schreiben von diesem Datenbankadministrator mit allgemeinen Informationen über die Studie gesendet. Die Kontaktdaten derjenigen, die an weiteren Informationen interessiert sind, werden an das Forschungsteam weitergegeben, um den Rekrutierungsprozess fortzusetzen. Wenn potenzielle Teilnehmer in der klinischen Praxis identifiziert werden, erhalten sie von ihrem Kliniker allgemeine Informationen über die Studie, und bei Interesse werden ihre Kontaktdaten mit ihrer Zustimmung an ein Mitglied des Forschungsteams zur weiteren Kontaktaufnahme weitergegeben. Das Forschungsteam wird für den Rekrutierungsprozess verantwortlich sein.

Teilnehmer, bei denen ein schwerer Insulinmangel festgestellt wurde (n=27), werden (nach Geschlecht, HbA1c) mit Teilnehmern abgeglichen, bei denen die Insulinsekretion erhalten geblieben ist (n=27).

Besuchen Sie eine (Baseline, Forschungseinrichtung oder das Zuhause des Teilnehmers). Die Teilnehmer nehmen an Nicht-Fasten teil. Nach schriftlicher Einverständniserklärung wird eine Blutprobe (insgesamt etwa 30 ml) für Basismessungen (einschließlich C-Peptid, Glukose, HbA1c, Kreatinin, Leberfunktion) entnommen und Serum und Plasma aufbewahrt. Eine Urinprobe wird gesammelt und aufbewahrt und Frauen vor der Menopause wird ein Schwangerschaftstest angeboten. Zu den Basisdaten gehören: Größe, Gewicht, Alter, Dauer des Diabetes, Alter der Diagnose und ethnische Zugehörigkeit sowie Bestätigung des Behandlungsschemas. Der Teilnehmer füllt einen Standard-Hypoglykämie-Fragebogen (den modifizierten Clarke/Edinburgh-Hypoglykämie-Fragebogen mit der Gold-Frage) aus. Die Fähigkeit des Teilnehmers zur Selbstkontrolle des Blutzuckers wird bestätigt (gegebenenfalls mit Weiterbildung). Die Teilnehmer werden in die Verwendung des CGM-Systems und die Anforderungen für die Selbstüberwachung des Blutzuckers eingewiesen. Während sie die kontinuierlichen Glukosemonitore tragen, werden die Teilnehmer gebeten, ihren eigenen Blutzuckerspiegel 4 Mal über den Tag verteilt zu messen (für spätere Kalibrierungszwecke) und dies auf einem bereitgestellten Datenerfassungsblatt zu notieren. Sie werden auch gebeten, Einzelheiten zu Mahlzeiten, Bewegung oder Symptomen während der Dauer der Überwachung aufzuzeichnen. Das automatische Gerät wird für eine kontinuierliche Glukoseüberwachung von 4-6 Tagen eingerichtet.

Besuch zwei (4-6 Tage nach Besuch 1, Forschungseinrichtung) Die Teilnehmer werden gebeten, an einem morgendlichen Besuch teilzunehmen, wobei sie ihr morgendliches Insulin weggelassen und ab Mitternacht der Nacht zuvor nichts (außer Wasser) zu sich genommen haben. Wenn sie sich unwohl fühlen oder einen niedrigen Blutzuckerspiegel behandeln müssen, wird der Besuch verschoben. Eine kleine Kanüle wird eingeführt, damit mehrere Blutproben mit minimalem Unbehagen entnommen werden können. Ein Nüchternbluttest (ca. 15 ml) wird für Glukose, C-Peptid, Glukagon und gespeichertes Serum/Plasma durchgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, unmittelbar vor dem Verzehr von 250 ml eines Mahlzeitenersatzgetränks (Fortisip) mit oder ohne DPPIV-Hemmer (Vildagliptin 50 mg) Tablette ihr normales morgendliches Insulin mit einer Reduzierung um 10 % zu nehmen. 30, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten nach Beendigung des Getränks wird Blut für Glukose, C-Peptid, Glukagon und aufbewahrtes Serum/Plasma entnommen (Blutvolumen zu jedem Zeitpunkt etwa 15 ml). Nach 180 Minuten wird eine Urinprobe gesammelt und aufbewahrt, und dann wird das CGM-Gerät getrennt und entfernt. Der Blutzucker des Teilnehmers wird am Bett gemessen und ein leichtes Mittagessen zusammen mit Ratschlägen von Studienärzten bezüglich Insulinanpassungen, falls erforderlich, bereitgestellt.

Besuch drei (4–14 Tage nach Besuch 2, Forschungseinrichtung) Dies wird wie Besuch 2 sein, wobei die Teilnehmer die alternative Behandlung erhalten (DPPIV-Hemmer oder keine Behandlung). Die Teilnehmer werden gebeten, die blutzuckersenkende Therapie zwischen Besuch 2 und 3 identisch zu halten, die Forschungsabteilung zu einer ähnlichen Tageszeit wie Besuch 2 zu besuchen und vor Besuch 3 Abendinsulin zur gleichen Zeit und Dosis wie vor Besuch zu nehmen 2.

Randomisierung Alle Teilnehmer müssen sich einem gemischten Mahlzeittest mit/ohne dem Standard-DPPIV-Hemmer unterziehen. Die Reihenfolge der gemischten Mahlzeitentests bei den Besuchen 2 und 3 wird anhand einer Randomisierungstabelle (StatsDirect) entschieden, die vom CNI-Statistiker überwacht wird. Die Randomisierung ist enthalten, um alle theoretischen Ordnungsverzerrungseffekte zu minimieren (z. Glukosespiegel, die sich während der Studie verbessern, oder Teilnehmerabbruch, der den dritten Besuch stärker beeinflusst).

Teilnehmer und klinisches Forschungspersonal werden diesbezüglich nicht verblindet, jedoch wird der Statistiker bezüglich der randomisierten Gruppenzuteilung zum Zwecke der Analyse Begleittherapien verblindet

Alle Diabetes-Medikamente werden unverändert fortgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, die Diabetesbehandlung für die Dauer der Studie nicht zu ändern. Das Studienteam verwaltet die Diabetesmedikation für die Dauer der Teilnahme des Teilnehmers an der Studie. Der Hausarzt (GP) oder das Diabetes-Team der sekundären Versorgung wird andere Aspekte der Diabetesversorgung im Einklang mit der klinischen Standardpraxis verwalten.

Datenerhebung und -aufzeichnung Allen Teilnehmern wird eine eindeutige Studienkennung (ID) zugewiesen. Unter dieser ID-Nummer werden alle erhobenen Daten erfasst und gespeichert. Die Daten werden zunächst auf einem studienspezifischen Datenerfassungsformular (DCF) erfasst. Die Daten werden dann in einer studienspezifischen Datenbank aufgezeichnet. Ausdrucke werden in der studienspezifischen Standortakte aufbewahrt. Als Teil der ECRF-Datenqualitätsverfahren werden die gesammelten und aufgezeichneten Daten vor der Analyse gesichtet und auf Diskrepanzen und fehlende Daten überprüft.

Soweit für die Projektteilnahme relevante Diabetesdaten erforderlich sind, wird die Einsichtnahme in medizinische Aufzeichnungen eingeholt.

Vertraulichkeit:

Alle Teilnehmerdaten werden in einem Link-anonymisierten Format gespeichert, wobei personenbezogene Daten nur für im Datenschutz geschultes Personal zugänglich sind, das diese Informationen zur Erfüllung seiner Aufgaben benötigt. Die Forschungs- und Probendaten der Teilnehmer werden durch eindeutige Studien-ID-Nummern identifiziert und alle Daten werden auf passwortgeschützten Computern gespeichert. Nur der Chief Investigator (CI) oder das designierte Mitglied des Forschungsteams haben Zugriff auf personenbezogene Daten.

Datenspeicherung und Archivierung:

Alle Einwilligungs- und Datenerfassungsformulare in Papierform werden auf Datenträger gescannt und für die Dauer des Projekts in verschlossenen Aktenschränken innerhalb des ECRF mit kontrolliertem Zugang aufbewahrt. Papierexemplare werden geschreddert. Wenn die Genehmigung eingeholt wurde, werden Proben und Daten zur sicheren Aufbewahrung an die Exeter Tissue Bank (ETB) übertragen. Wenn am Ende des Projekts keine solche Genehmigung eingeholt wurde, wird die Studiendokumentation archiviert und gemäß den Standardverfahren für die F&E-Archivierung aufbewahrt und biologische Proben werden gemäß den klinischen Standardrichtlinien für die Probenvernichtung vernichtet.

Probenanalyse und Lagerung:

Alle gespeicherten Serum- und Plasmaproben werden unter der Studien-ID gespeichert, wobei die Datei den Studiencode mit personenbezogenen Daten verknüpft, die vom Datenmanager der klinischen Forschungseinrichtung sicher aufbewahrt werden und nur für Personal mit Datenschutzschulung zugänglich sind, das diese Informationen benötigt ihre Aufgaben.

Die Analyse wird vom biochemischen Labor des Royal Devon and Exeter Hospital durchgeführt. HbA1c-, Lipid-, Nieren- und Leberprofil werden zur sofortigen Bearbeitung gesendet und die Ergebnisse an die Ärzte der Teilnehmer kopiert (mit Zustimmung der Teilnehmer). Weitere Analysen werden am Ende der Studie an gestapelten Proben durchgeführt, wobei die Proben vor der Analyse bei -80 °C gelagert werden. Blutproben für die DNA-Extraktion werden vom Molecular Genetics Laboratory des Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust verarbeitet und gelagert.

Es wird die Zustimmung eingeholt, die am Ende der Studie verbleibenden Proben zur sicheren Aufbewahrung für die zukünftige Verwendung an die ethisch anerkannte Peninsula Research Bank (PRB) zu übertragen.

Leistungsberechnung und statistische Analyse Die Ermittler rekrutieren 54 Teilnehmer (27 pro Gruppe). Dies gibt uns eine Aussagekraft von 80 %, um eine 0,8-Standardabweichung (SD)-Änderung der mittleren durchschnittlichen Glukose-Exkursionen (MAGE) (1,44 mol/l [35]) und einen 18 %-igen absoluten Unterschied in der Glukose-Reduktion mit Vildagliptin bei 5 % zu erkennen. Signifikanzniveau zwischen denen mit und ohne wesentliche endogene Insulinsekretion.

Der CNI-Statistiker wird zu Analysezwecken gegenüber der Gruppen-Randomisierungszuordnung verblindet. Die Forscher werden MAGE, die in Hypoglykämie verbrachte Zeit (Stunden/Tag) und die Clarke-Scores bei Patienten mit und ohne schwerem Insulinmangel unter Verwendung von ungepaarten T-Tests vergleichen. Die Forscher vergleichen die Reaktion auf den DPPIV-Hemmer (inkrementelle Fläche unter der Glukosekurve mit gemischtem Mahlzeittest mit Vildagliptin – inkrementelle Fläche unter der Glukosekurventest ohne Vildagliptin) zwischen den Gruppen unter Verwendung von ungepaarten T-Tests. Die Ermittler beurteilen, ob jede Ergebnisvariable vor der Analyse und Log-Transformation normalverteilt ist, oder verwenden gegebenenfalls eine gleichwertige nichtparametrische Analyse.

Studienmanagement:

Die Studie wird von der Exeter Clinical Research Facility des National Institute of Health Research (NIHR) verwaltet. Jeglicher Kontakt mit Freiwilligen und Probenentnahmen werden innerhalb der R D&E NHS Foundation Trust-Einstellung erleichtert.

Zeitstrahl:

Es wird erwartet, dass die Projektziele über einen Zeitraum von 2 Jahren erreicht werden

Budgetzusammenfassung und Kalkulation

Alle Kosten werden aus der bestehenden Forschungsförderung wie folgt gedeckt:

• Die Kosten für die Serviceunterstützung werden aus der Kernfinanzierung der NIHR Exeter Clinical Research Facility finanziert.
• Alle anderen Forschungskosten werden durch den Wellcome Trust Senior Investigator Award von Professor Andrew Hattersley finanziert

Projektentwicklung und Benutzerbeteiligung Das Studienteam wird Zugang zu der Benutzervertretergruppe der NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF) haben. In Übereinstimmung mit der Strategie des National Health Service (NHS) Patient Career and Public Involvement (PCPI) lädt die ECRF Nutzervertreter ein, zur Entwicklung verschiedener Projekte innerhalb ihres Portfolios beizutragen. Diese Personen haben vereinbart, den Kontakt aufrechtzuerhalten, und es wurden regelmäßige Treffen eingerichtet, bei denen Forscher die Entwicklung aktueller Projekte innerhalb des ECRF diskutieren.

Aufzeichnung und Berichterstattung von unerwünschten Ereignissen Dies ist eine Studie mit geringem Risiko, und es wird nicht erwartet, dass Teilnehmer, die an diesem Projekt beteiligt sind, unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein werden. Der CI wird innerhalb von 24 Stunden über alle unerwünschten Wirkungen informiert und diese werden gemäß den lokalen NHS-F&E-SOPs mit einer Kopie des Formulars für unerwünschte Ereignisse gemeldet, das in der Akte des Projektstandorts gespeichert ist.

Teilnehmer-Feedback:

Sollte sich ein biochemisches Ergebnis möglicherweise auf die klinische Versorgung auswirken, werden die Ergebnisse zunächst vom CI und den klinischen Mitgliedern des Forschungsteams besprochen, und es wird entschieden, den Hausarzt oder das Gesundheitsteam des jeweiligen Teilnehmers zu kontaktieren. Eine entsprechende Erklärung ist in der Einwilligungserklärung enthalten.

Verbreitung/Umsetzung der Forschungsergebnisse Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review eingereicht. Abstracts werden bei nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht. Die Ergebnisse werden den klinischen Kollegen bei regelmäßigen internen Treffen präsentiert. Schriftliche Informationen in Form eines Briefes, in dem die wichtigsten Ergebnisse der Studie dargelegt werden, werden an alle Teilnehmer versandt.

Mögliche Auswirkungen und Nutzen der vorgeschlagenen Forschung:

Kurzfristig erhoffen sich die Forscher ein besseres Verständnis der Auswirkungen der verbleibenden Betazellfunktion auf das Hypoglykämierisiko und das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Längerfristig würde die Verfügbarkeit eines prädiktiven Biomarkers für das Ansprechen auf die Behandlung und das Hypoglykämierisiko ein verbessertes Management von Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes ermöglichen.

Ende der Studie Die Studie endet, wenn die Daten- und Probensammlung bei allen Teilnehmern abgeschlossen ist und die Analyse der Daten durchgeführt wurde.