Ruxolitinib 磷酸盐、他克莫司和西罗莫司在预防骨髓纤维化患者低强度供体造血细胞移植期间的急性移植物抗宿主病中的作用
Ruxolitinib 联合他克莫司和西罗莫司作为骨髓纤维化患者低强度同种异体造血细胞移植期间急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 预防的 I 期试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
我。 在测试的剂量水平中，确定 ruxolitinib（ruxolitinib 磷酸盐）与他克莫司和西罗莫司 (TAC/SIR) 联合给药作为急性移植物抗宿主时的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)疾病（aGVHD）预防作为降低强度同种异体造血细胞移植（HCT）的一部分，用于骨髓纤维化或其他相关骨髓肿瘤伴骨髓纤维化的患者。
次要目标：
I. 通过毒性评估确定在 TAC/SIR 的标准 aGVHD 预防性方案中加入 ruxolitinib 是否安全，包括：类型、频率、严重程度、归因、时程和持续时间。
二。 估计移植后 100 天 aGVHD 的累积发生率和非复发死亡率 (NRM)。
三、 估计移植后 1 年和 2 年慢性 GVHD 的累积发病率。
四、 通过淋巴细胞亚群的细胞计数和流式细胞术来表征和评估血液学恢复、供体细胞植入和免疫重建。
V. 估计移植后 1 年和 2 年的总生存期和无进展生存期 (OS/PFS) 的概率。
六。 表征 aGVHD 生物标志物的变化（再生胰岛衍生的 3-alpha [Reg-3alpha]、可溶性肿瘤坏死因子受体 I [sTNF RI]、白细胞介素 2 受体 alpha [IL2Ralpha]）、Janus 相关激酶 (JAK) 调节的亲-炎性细胞因子（即 白细胞介素 [IL]-6、肿瘤坏死因子 [TNF] α、C 反应蛋白 [CRP]、β 2 微球蛋白）和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 随着时间和 aGVHD 的磷酸化（JAK 信号下游）状态/等级。
大纲：这是磷酸鲁索替尼的剂量递增研究。
准备方案：患者在第 -9 至 -5 天接受磷酸氟达拉滨 (IV) 静脉注射 (IV)，并在第 -4 天接受美法仑 IV 超过 20 分钟。 在马法兰完成后 48 小时以上，患者在第 0 天根据标准指南接受外周血干细胞或骨髓移植。
GVHD 预防：患者在第 -3 至 30 天每天两次（BID）口服鲁索利替尼磷酸盐（BID），逐渐减至第 60 天，他克莫司连续静脉注射或在第 -3 至 100 天口服两次（BID），西罗莫司每天一次（QD） -3 到 100。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
完成研究治疗后，对患者进行为期 2 年的随访。
研究类型
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 慢性或加速期动态国际预后评分系统 26 (DIPSS26) 的原发性或继发性骨髓纤维化中度或高风险
- 如果 AML 在诱导治疗后完全缓解，则允许伴有骨髓纤维化的转化型急性髓性白血病 (AML)
- 在卡诺夫斯基量表上表现状态 >= 70% 的患者
- 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和移植后 1 年内按照异基因移植的希望之城标准操作程序 (SOP) 使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法或禁欲） ;如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生
- 必须进行骨髓和外周血检查以确认诊断；将按照标准做法获得细胞遗传学、流式细胞术和分子研究（例如 JAK-2、骨髓增生性白血病 [MPL] 和钙网蛋白 [CALR] 突变状态）
- 应在注册后 23 ± 7 天内进行骨髓抽吸/活检，以确认疾病缓解状态
- 本研究的所有候选人必须具有人类白细胞抗原 (HLA)（A、B、C、DR）相同的兄弟姐妹，他们愿意捐献骨髓或引物造血干细胞或 8/8 等位基因匹配的无关供体
- 捐赠者/接受者的所有 ABO 血型组合都是可以接受的，因为即使是主要的 ABO 相容性也可以通过各种技术（红细胞交换或血浆交换）处理
- 心脏评估，心电图显示无缺血性变化或节律异常，多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图确定射血分数为 50%
- 患者的肌酐必须小于或等于 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 > 60 ml/min
- 胆红素高达 2.0 mg/dL，不包括患有吉尔伯特病的患者
- 患者的血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 也应低于正常上限的 5 倍
- 将进行肺功能测试，包括肺一氧化碳弥散量 (DLCO)；第一秒用力呼气容积 (FEV1) 和 DLCO 应大于预计正常值的 50%
- 所有受试者必须能够理解并愿意签署经希望之城 (COH) 机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书；患者、家庭成员和移植工作人员医生（医生、护士和社会工作者）将在受试者签署同意书之前至少会面一次；在这次会议期间，将介绍有关捐助者和接受者的风险和利益的所有相关信息；将讨论替代治疗方式；随附的同意书详细说明了风险
- 对于回到慢性期 MPN 的 AML 患者，允许使用羟基脲、干扰素、阿那格雷、ruxolitinib、低甲基化剂、Revlimid、沙利度胺、类固醇和其他 JAK 抑制剂的先前治疗，允许先前的诱导化疗
- 捐助者：捐助者评估和资格将根据当前的希望之城 SOP 进行评估
排除标准：
- 患者不应患有任何无法控制的疾病，包括持续或活动性感染
- 患者可能未接受任何其他研究药物，或同时接受生物、化学疗法或放射疗法
- 归因于与 ruxolitinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受鲁索替尼治疗，则应停止母乳喂养
- 患有骨髓纤维化、AML、切除的皮肤癌、早期宫颈癌和前列腺癌以外的活动性第二恶性肿瘤的患者
- 既往接受过同种异体造血干细胞移植
- 主治医师认为会干扰移植治疗的完成和跟进的任何精神、社会或依从性问题
- 在计划参加研究的两周内接受过化疗或放疗的患者；这不包括羟基脲或 ruxolitinib，它们可以持续到调理治疗开始
- 不合规定义为研究者认为可能无法遵守研究的安全监测要求的任何受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：支持性护理
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：支持治疗（磷酸芦可替尼、他克莫司、西罗莫司）
准备方案：患者在第 -9 至 -5 天接受磷酸氟达拉滨静脉注射，在第 -4 天接受美法仑静脉注射超过 20 分钟。 在马法兰完成后 48 小时以上，患者在第 0 天根据标准指南接受外周血干细胞或骨髓移植。 GVHD 预防：患者在第 -3 至 30 天接受 ruxolitinib phosphate PO BID，逐渐减少至第 60 天，他克莫司连续静脉注射或在第 -3 至 100 天接受 PO BID，在第 -3 至 100 天接受西罗莫司 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。 |
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鉴于IV
其他名称：
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给予 IV 或 PO
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给定采购订单
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接受同种异体骨髓移植
其他名称：
接受同种异体造血干细胞移植
其他名称：
进行造血干细胞移植
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用修改后的 Bearman 量表和 NCI CTCAE 4.03 版记录的不良事件发生率
大体时间：长达 2 年
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观察到的毒性将根据类型（受影响的器官或实验室测定）、严重程度、发作时间、持续时间、与研究治疗的可能关联以及可逆性或结果进行总结。
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长达 2 年
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MTD 基于使用修改后的 Bearman 量表和国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版记录的剂量限制毒性
大体时间：干细胞输注后长达 60 天
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干细胞输注后长达 60 天
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与他克莫司和西罗莫司联合使用时推荐的 II 期剂量鲁索替尼磷酸盐
大体时间：干细胞输注后长达 60 天
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干细胞输注后长达 60 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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aGVHD 根据共识分级分级和分期
大体时间：移植后最多 100 天
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特定等级急性 GVHD 发作的第一天将用于计算累积发生率（II-IV 级）。
使用 Gray 方法计算，将之前的死亡或复发视为竞争事件。
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移植后最多 100 天
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生物标志物表达水平的变化
大体时间：至第 100 天的基线
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对于随时间重复测量的所有细胞因子/生物标志物，第一步将生成非参数平滑图以查看趋势变化。
aGVHD 从基线测量开始时的表达水平变化将与 aGVHD 等级相关（0-1 对 2-4 或 0-2 对 3-4）。
此外，GVHD 生物标志物、Reg-3a、TNF R1 和 4 种蛋白质（IL-2Ra、TNFR1、IL-8 和肝细胞生长因子）的复合生物标志物组将以连续方式或二分法方式与生存结果相关联。
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至第 100 天的基线
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慢性移植物抗宿主病根据国家卫生研究所共识分期进行评估和评分
大体时间：长达 2 年
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慢性 GVHD 发作的第一天将用于计算累积发病率。
使用 Gray 方法计算，将之前的死亡或复发视为竞争事件。
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长达 2 年
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植入（粒细胞生成和巨核细胞生成的恢复）
大体时间：长达 2 年
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长达 2 年
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感染率
大体时间：移植后第 100 天
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微生物学记录的感染将按疾病部位、发病日期、严重程度和解决方案（如果有）进行报告。
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移植后第 100 天
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非复发死亡率定义为患者死于复发或进展以外的原因
大体时间：从干细胞输注之日到非疾病相关死亡或最后一次随访，以先到者为准，评估长达 2 年
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复发/进展的累积发生率和非复发死亡率将使用格雷法计算为竞争风险。
描述性统计也将用于评估 HSCT 前疾病状态与结果之间的可能关系。
由于这些评估的结果在本质上被认为是假设生成，因此使用的统计数据将不包括任何正式的统计测试/比较。
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从干细胞输注之日到非疾病相关死亡或最后一次随访，以先到者为准，评估长达 2 年
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总生存期
大体时间：从干细胞输注之日到死亡或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 2 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法计算估计值。
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从干细胞输注之日到死亡或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 2 年
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无进展生存期
大体时间：干细胞输注日期至死亡、疾病复发/进展或最后一次随访的日期，以先发生者为准，评估长达 2 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法计算估计值。
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干细胞输注日期至死亡、疾病复发/进展或最后一次随访的日期，以先发生者为准，评估长达 2 年
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复发/进展
大体时间：长达 2 年
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复发/进展的累积发生率和非复发死亡率将使用格雷法计算为竞争风险。
描述性统计也将用于评估造血干细胞移植前 (HSCT) 疾病状态与结果之间的可能关系。
由于这些评估的结果在本质上被认为是假设生成，因此使用的统计数据将不包括任何正式的统计测试/比较。
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长达 2 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 14129 (其他：City of Hope Medical Center)
- NCI-2015-01333 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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