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Fosfato de ruxolitinibe, tacrolimo e sirolimo na prevenção da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro durante transplante de células hematopoiéticas de doador de intensidade reduzida em pacientes com mielofibrose

12 de setembro de 2016 atualizado por: City of Hope Medical Center

Um estudo de Fase I de ruxolitinibe combinado com tacrolimus e sirolimus como profilaxia aguda da doença do enxerto contra o hospedeiro (aGVHD) durante transplante alogênico de células hematopoiéticas de intensidade reduzida em pacientes com mielofibrose

Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de fosfato de ruxolitinibe quando administrado em conjunto com tacrolimus e sirolimus na prevenção da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro durante o transplante de células hematopoiéticas de doadores de intensidade reduzida em pacientes com mielofibrose. Às vezes, as células transplantadas de um doador podem atacar o tecido normal do paciente transplantado, denominada doença do enxerto contra o hospedeiro. O fosfato de ruxolitinibe pode interromper o crescimento de células cancerígenas, bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. Também pode reduzir a doença do enxerto contra o hospedeiro, reduzindo a inflamação e a modulação imune. A administração de fosfato de ruxolitinibe junto com tacrolimus e sirolimus após o transplante pode prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro.

Visão geral do estudo

Status

Retirado

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

EU. Entre os níveis de dose testados, determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase II (RP2D) de ruxolitinibe (fosfato de ruxolitinibe), quando administrado em combinação com tacrolimus e sirolimus (TAC/SIR) como enxerto versus hospedeiro agudo profilaxia da doença (aGVHD) como parte do transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) de intensidade reduzida, em pacientes com mielofibrose ou outra neoplasia mielóide relacionada com fibrose medular.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Determinar se a adição de ruxolitinibe ao regime profilático padrão de DECHa de TAC/SIR é segura pela avaliação de toxicidades, incluindo: tipo, frequência, gravidade, atribuição, curso de tempo e duração.

II. Estimar a incidência cumulativa de DECHa e mortalidade sem recaída (NRM) 100 dias após o transplante.

III. Estimar a incidência cumulativa de DECH crônica em 1 e 2 anos após o transplante.

4. Caracterizar e avaliar a recuperação hematológica, enxerto de células de doadores e reconstituição imune por contagem de células e citometria de fluxo de subconjuntos de linfócitos.

V. Estimar as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão (OS/PFS) em 1 e 2 anos após o transplante.

VI. Para caracterizar alterações nos biomarcadores aGVHD (regeneração de 3-alfa derivado de ilhotas [Reg-3alfa], receptor solúvel do fator de necrose tumoral I [sTNF RI], receptor alfa de interleucina 2 [IL2Ralfa]), pro regulado por quinase associada a Janus (JAK) -citocinas inflamatórias (i.e. interleucina [IL]-6, fator de necrose tumoral [TNF] alfa, proteína C reativa [PCR], beta 2 microglobulina) e transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) fosforilação (a jusante da sinalização JAK) ao longo do tempo e por aGVHD estado/grau.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fosfato de ruxolitinibe.

REGIME PREPARATIVO: Os pacientes recebem fosfato de fludarabina por via intravenosa (IV) nos dias -9 a -5 e melfalano IV durante 20 minutos no dia -4. Começando mais de 48 horas após a conclusão do melfalano, os pacientes são submetidos a transplante de células-tronco do sangue periférico ou medula óssea de acordo com as diretrizes padrão no dia 0.

PROFILAXIA DE DECH: Os pacientes recebem fosfato de ruxolitinibe por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID) nos dias -3 a 30 reduzidos ao dia 60, tacrolimus IV continuamente ou PO BID nos dias -3 a 100 e sirolimus PO uma vez ao dia (QD) no dia -3 a 100. O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 2 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • City of Hope Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 75 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Mielofibrose primária ou secundária de risco intermediário ou alto pelo Dynamic International Prognostic Scoring System 26 (DIPSS26) em fase crônica ou acelerada
  • A leucemia mielóide aguda transformada (LMA) com fibrose medular é permitida, se a LMA estiver em remissão completa após a terapia de indução
  • Pacientes com performance status >= 70% na escala de Karnofsky
  • Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por 1 ano após o transplante de acordo com o procedimento operacional padrão da City of Hope (SOP) para transplante alogênico ; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
  • Estudos de medula óssea e sangue periférico devem estar disponíveis para confirmação do diagnóstico; citogenética, citometria de fluxo e estudos moleculares (como JAK-2, leucemia mieloproliferativa [MPL] e estado mutacional da calreticulina [CALR]) serão obtidos de acordo com a prática padrão
  • Aspirados/biópsias de medula óssea devem ser realizados dentro de 23 ± 7 dias a partir do registro para confirmar o estado de remissão da doença
  • Todos os candidatos para este estudo devem ter um irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA) (A, B, C, DR) que esteja disposto a doar medula óssea ou células-tronco sanguíneas preparadas ou um doador não aparentado compatível com alelo 8/8
  • Todas as combinações de grupos sanguíneos ABO do doador/receptor são aceitáveis, pois mesmo as principais compatibilidades ABO podem ser tratadas por várias técnicas (troca de hemácias ou troca de plasma)
  • Uma avaliação cardíaca com um eletrocardiograma mostrando nenhuma alteração isquêmica ou ritmo anormal e uma fração de ejeção de 50% estabelecida por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma
  • Os pacientes devem ter creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina > 60 ml/min
  • Uma bilirrubina de até 2,0 mg/dL, excluindo pacientes com doença de Gilbert
  • Os pacientes também devem ter uma transaminase glutâmico oxaloacética (SGOT) sérica e transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) inferior a 5 vezes o limite superior do normal
  • Teste de função pulmonar incluindo capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) será realizado; volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) e DLCO deve ser maior que 50% do valor normal previsto
  • Todos os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito que foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) da City of Hope (COH); o paciente, um membro da família e o médico da equipe de transplante (médico, enfermeiro e assistente social) se encontrarão pelo menos uma vez antes de o sujeito assinar o consentimento; durante esta reunião serão apresentadas todas as informações pertinentes com relação aos riscos e benefícios para doador e receptor; modalidades alternativas de tratamento serão discutidas; os riscos são explicados em detalhes no formulário de consentimento anexo
  • A terapia prévia com hidroxiureia, interferon, anagrelida, ruxolitinib, agentes hipometilantes, Revlimid, talidomida, esteróides, outros inibidores de JAK é permitida para pacientes com LMA que voltaram à fase crônica MPN, quimioterapia de indução prévia é permitida
  • DOADOR: A avaliação e a elegibilidade do doador serão avaliadas de acordo com o SOP atual do City of Hope

Critério de exclusão:

  • Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
  • Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental, nem biológicos, quimioterápicos ou radioterápicos concomitantes
  • Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ruxolitinibe
  • As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ruxolitinibe
  • Pacientes com 2ª malignidades ativas, exceto mielofibrose, LMA, câncer de pele extirpado, câncer cervical em estágio inicial e câncer de próstata
  • Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
  • Quaisquer problemas psiquiátricos, sociais ou de adesão que, na opinião do médico assistente, irão interferir na conclusão do tratamento de transplante e no acompanhamento
  • Pacientes que foram tratados com quimioterapia ou radiação dentro de duas semanas da inscrição planejada no estudo; isso não inclui hidroxiureia ou ruxolitinibe, que pode ser continuado até o início da terapia de condicionamento
  • Não conformidade definida como qualquer indivíduo que, na opinião do investigador, pode não ser capaz de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: CUIDADOS DE SUPORTE
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Cuidados de suporte (fosfato de ruxolitinibe, tacrolimus, sirolimus)

REGIME PREPARATÓRIO: Os pacientes recebem fosfato de fludarabina IV nos dias -9 a -5 e melfalano IV durante 20 minutos no dia -4. Começando mais de 48 horas após a conclusão do melfalano, os pacientes são submetidos a transplante de células-tronco do sangue periférico ou medula óssea de acordo com as diretrizes padrão no dia 0.

PROFILAXIA DE DECH: Os pacientes recebem fosfato de ruxolitinibe PO BID nos dias -3 a 30 reduzidos ao dia 60, tacrolimus IV continuamente ou PO BID nos dias -3 a 100 e sirolimus PO QD nos dias -3 a 100. O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Outro: Análise laboratorial de biomarcadores
Estudos correlativos
Outro: Estudo Farmacológico
Estudos correlativos
Medicamento: Melfalano
Dado IV
Outros nomes:
  • CB-3025
  • L-PAM
  • L-sarcolisina
  • Alanina Mostarda Nitrogenada
  • L-Fenilalanina Mostarda
  • Mostarda L-Sarcolisina Fenilalanina
  • Melfalano
  • Mostarda Fenilalanina
  • Mostarda Nitrogenada Fenilalanina
  • Sarcoclorina
  • Sarkolisin
  • WR-19813
Medicamento: Fosfato de Fludarabina
Dado IV
Outros nomes:
  • 2-F-ara-AMP
  • Beneflur
  • Fludara
  • 9H-Purin-6-amina, 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-.beta.-D-arabinofuranosil)-
  • Oforta
  • SH T 586
Medicamento: Tacrolimo
Dado IV ou PO
Outros nomes:
  • Prograf
  • FK 506
  • Fujimicina
  • Protopic
Medicamento: Ruxolitinibe Fosfato
Dado PO
Outros nomes:
  • Fosfato INCB-18424
Medicamento: Sirolimo
Dado PO
Outros nomes:
  • Rapamune
  • AY 22989
  • RAPA
  • RAPAMICINA
  • SILA 9268A
  • WY-090217
Procedimento: Transplante Alogênico de Medula Óssea
Submeta-se a transplante alogênico de medula óssea
Outros nomes:
  • Allo BMT
  • BMT alogênico
Procedimento: Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas
Submeta-se a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Outros nomes:
  • HSC
  • TCTH
  • transplante alogênico de células-tronco
Procedimento: Transplante de Células Tronco de Sangue Periférico
Submeta-se a transplante de células-tronco hematopoiéticas
Outros nomes:
  • Transplante de PBPC
  • Transplante de Células Progenitoras de Sangue Periférico
  • Suporte de células-tronco periféricas
  • Transplante de Células Tronco Periféricas

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de eventos adversos registrados usando a escala modificada de Bearman e NCI CTCAE versão 4.03
Prazo: Até 2 anos
As toxicidades observadas serão resumidas em termos de tipo (órgão afetado ou determinação laboratorial), gravidade, tempo de início, duração, provável associação com o tratamento do estudo e reversibilidade ou resultado.
Até 2 anos
MTD com base na toxicidade limitante da dose registrada usando a escala de Bearman modificada e o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03
Prazo: Até 60 dias após a infusão de células-tronco
Até 60 dias após a infusão de células-tronco
Dose recomendada de fase II de fosfato de ruxolitinibe, quando administrado em combinação com tacrolimus e sirolimus
Prazo: Até 60 dias após a infusão de células-tronco
Até 60 dias após a infusão de células-tronco

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
aGVHD classificado e estadiado de acordo com a classificação do Consenso
Prazo: Até 100 dias após o transplante
O primeiro dia do início da GVHD aguda em um determinado grau será usado para calcular a incidência cumulativa (graus II-IV). Calculado pelo método de Gray com morte prévia ou recaída consideradas eventos competitivos.
Até 100 dias após o transplante
Alterações nos níveis de expressão de biomarcadores
Prazo: Linha de base até o dia 100
Para todas as citocinas/biomarcadores medidos repetidamente ao longo do tempo, um gráfico de suavização não paramétrico será produzido na primeira etapa para visualizar as mudanças na tendência. Alterações no nível de expressão no início de aGVHD a partir das medidas basais serão correlacionadas com o grau de aGVHD (0-1 vs 2-4 ou 0-2 vs 3-4). Além disso, os biomarcadores GVHD, Reg-3a, TNF R1 e um painel composto de biomarcadores de 4 proteínas (IL-2Ra, TNFR1, IL-8 e fator de crescimento de hepatócitos) serão correlacionados com os resultados de sobrevivência de maneira contínua ou dicotomizada.
Linha de base até o dia 100
Doença crônica do enxerto versus hospedeiro avaliada e pontuada de acordo com o estadiamento de consenso do National Health Institute
Prazo: Até 2 anos
O primeiro dia do início da GVHD crônica será usado para calcular a incidência cumulativa. Calculado pelo método de Gray com morte prévia ou recaída consideradas eventos competitivos.
Até 2 anos
Enxerto (recuperação de granulopoiese e megacariopoiese)
Prazo: Até 2 anos
Até 2 anos
Incidência de infecção
Prazo: Até o 100º dia pós-transplante
Infecções documentadas microbiologicamente serão relatadas por local da doença, data de início, gravidade e resolução, se houver.
Até o 100º dia pós-transplante
Mortalidade sem recaída definida como morte ocorrendo em um paciente por outras causas que não recaída ou progressão
Prazo: Da data da infusão de células-tronco até a morte não relacionada à doença, ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
A incidência cumulativa de recaída/progressão e mortalidade sem recaída será calculada como riscos competitivos usando o método de Gray. Estatísticas descritivas também serão usadas para avaliar a possível relação entre o estado da doença pré-TCTH e os resultados. Como os resultados dessas avaliações são considerados de natureza geradora de hipóteses, as estatísticas usadas não incluirão nenhum teste/comparação estatística formal.
Da data da infusão de células-tronco até a morte não relacionada à doença, ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
Sobrevida geral
Prazo: Tempo desde o dia da infusão de células-tronco até a morte, ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
A estimativa será calculada pelo método de Kaplan-Meier.
Tempo desde o dia da infusão de células-tronco até a morte, ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
Sobrevida livre de progressão
Prazo: data da infusão de células-tronco até a data da morte, recidiva/progressão da doença ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
A estimativa será calculada pelo método de Kaplan-Meier.
data da infusão de células-tronco até a data da morte, recidiva/progressão da doença ou último acompanhamento, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 2 anos
Recaída/progressão
Prazo: Até 2 anos
A incidência cumulativa de recaída/progressão e mortalidade sem recaída será calculada como riscos competitivos usando o método de Gray. Estatísticas descritivas também serão usadas para avaliar a possível relação entre o estado da doença pré-transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e os resultados. Como os resultados dessas avaliações são considerados de natureza geradora de hipóteses, as estatísticas usadas não incluirão nenhum teste/comparação estatística formal.
Até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

City of Hope Medical Center

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de novembro de 2015

Conclusão Primária (REAL)

1 de setembro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

18 de agosto de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de agosto de 2015

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

19 de agosto de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)

14 de setembro de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de setembro de 2016

Última verificação

1 de setembro de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 14129 (OUTRO: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2015-01333 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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