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Ruxolitinib fosfato, tacrolimus e sirolimus nella prevenzione della malattia acuta del trapianto contro l'ospite durante il trapianto di cellule ematopoietiche da donatore a intensità ridotta in pazienti con mielofibrosi

12 settembre 2016 aggiornato da: City of Hope Medical Center

Uno studio di fase I di ruxolitinib in combinazione con tacrolimus e sirolimus come profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite acuto (aGVHD) durante il trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche a intensità ridotta in pazienti con mielofibrosi

Questo studio di fase I studia gli effetti collaterali e la migliore dose di ruxolitinib fosfato quando somministrato insieme a tacrolimus e sirolimus nella prevenzione della malattia acuta del trapianto contro l'ospite durante il trapianto di cellule ematopoietiche da donatore a intensità ridotta in pazienti con mielofibrosi. A volte le cellule trapiantate da un donatore possono attaccare il tessuto normale del paziente trapiantato chiamato malattia del trapianto contro l'ospite. Ruxolitinib fosfato può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. Può anche ridurre la malattia del trapianto contro l'ospite riducendo l'infiammazione e la modulazione immunitaria. La somministrazione di ruxolitinib fosfato insieme a tacrolimus e sirolimus dopo il trapianto può prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite.

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

IO. Tra i livelli di dose testati, per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase II (RP2D) di ruxolitinib (ruxolitinib fosfato), quando somministrato in combinazione con tacrolimus e sirolimus (TAC/SIR) come trapianto acuto contro l'ospite profilassi della malattia (aGVHD) come parte del trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) a intensità ridotta, in pazienti con mielofibrosi o altra neoplasia mieloide correlata con fibrosi midollare.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare se l'aggiunta di ruxolitinib, al regime profilattico standard per l'aGVHD di TAC/SIR, è sicura mediante valutazione delle tossicità tra cui: tipo, frequenza, gravità, attribuzione, andamento temporale e durata.

II. Per stimare l'incidenza cumulativa di aGVHD e mortalità senza recidiva (NRM) a 100 giorni dopo il trapianto.

III. Stimare l'incidenza cumulativa di GVHD cronica a 1 e 2 anni dopo il trapianto.

IV. Caratterizzare e valutare il recupero ematologico, l'attecchimento delle cellule del donatore e la ricostituzione immunitaria mediante conta cellulare e citometria a flusso di sottoinsiemi di linfociti.

V. Stimare le probabilità di sopravvivenza globale e libera da progressione (OS/PFS) a 1 e 2 anni dopo il trapianto.

VI. Per caratterizzare i cambiamenti nei biomarcatori aGVHD (3-alfa derivato da isole rigeneranti [Reg-3alpha], recettore I del fattore di necrosi tumorale solubile [sTNF RI], recettore alfa dell'interleuchina 2 [IL2Ralpha]), pro regolato dalla chinasi associata a Janus (JAK) - citochine infiammatorie (es. interleuchina [IL]-6, fattore di necrosi tumorale [TNF] alfa, proteina C-reattiva [CRP], beta 2 microglobulina) e trasduttore di segnale e attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3) (a valle della segnalazione JAK) nel tempo e da aGVHD stato/grado.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di ruxolitinib fosfato.

REGIME PREPARATIVO: I pazienti ricevono fludarabina fosfato per via endovenosa (IV) nei giorni da -9 a -5 e melfalan EV nell'arco di 20 minuti il ​​giorno -4. A partire da più di 48 ore dopo il completamento del trattamento con melfalan, i pazienti vengono sottoposti a trapianto di cellule staminali del sangue periferico o di midollo osseo secondo le linee guida standard il giorno 0.

PROFILASSI GVHD: i pazienti ricevono ruxolitinib fosfato per via orale (PO) due volte al giorno (BID) nei giorni da -3 a 30 ridotto gradualmente fino al giorno 60, tacrolimus EV in modo continuo o PO BID nei giorni da -3 a 100 e sirolimus PO una volta al giorno (QD) il giorno -3 a 100. Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per 2 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Duarte, California, Stati Uniti, 91010
        • City of Hope Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 75 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System 26 (DIPSS26) in fase cronica o accelerata
  • La leucemia mieloide acuta trasformata (AML) con fibrosi midollare è consentita, se l'AML è in remissione completa dopo la terapia di induzione
  • Pazienti con un performance status >= 70% sulla scala di Karnofsky
  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 1 anno dopo il trapianto secondo la procedura operativa standard City of Hope, (SOP) per il trapianto allogenico ; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
  • Devono essere disponibili esami del midollo osseo e del sangue periferico per la conferma della diagnosi; citogenetica, citometria a flusso e studi molecolari (come JAK-2, leucemia mieloproliferativa [MPL] e stato mutazionale della calreticulina [CALR]) saranno ottenuti secondo la pratica standard
  • Gli aspirati/biopsie del midollo osseo devono essere eseguiti entro 23 ± 7 giorni dalla registrazione per confermare lo stato di remissione della malattia
  • Tutti i candidati per questo studio devono avere un antigene leucocitario umano (HLA) (A, B, C, DR) fratelli identici disposti a donare midollo osseo o cellule staminali del sangue innescate o un donatore non imparentato con allele 8/8
  • Tutte le combinazioni di gruppi sanguigni ABO del donatore/ricevente sono accettabili poiché anche le principali compatibilità ABO possono essere trattate con varie tecniche (scambio di globuli rossi o scambio di plasma)
  • Una valutazione cardiaca con un elettrocardiogramma che non mostri alterazioni ischemiche o ritmo anormale e una frazione di eiezione del 50% stabilita mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma
  • I pazienti devono avere creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina > 60 ml/min
  • Una bilirubina fino a 2,0 mg/dL, esclusi i pazienti con malattia di Gilbert
  • I pazienti devono anche avere una transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e una glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) inferiori a 5 volte il limite superiore della norma
  • Verrà eseguito il test di funzionalità polmonare inclusa la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO); il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e la DLCO devono essere superiori al 50% del valore normale previsto
  • Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto che è stato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) della Città della Speranza (COH); il paziente, un familiare e il medico del personale addetto ai trapianti (medico, infermiere e assistente sociale) si incontreranno almeno una volta prima che il soggetto firmi il consenso; durante tale incontro saranno presentate tutte le informazioni pertinenti rispetto ai rischi e ai benefici per donatore e ricevente; saranno discusse modalità di trattamento alternative; i rischi sono spiegati in dettaglio nel modulo di consenso allegato
  • È consentita una precedente terapia con idrossiurea, interferone, anagrelide, ruxolitinib, agenti ipometilanti, Revlimid, talidomide, steroidi, altri inibitori JAK per i pazienti con LMA che sono tornati in fase cronica MPN, è consentita una precedente chemioterapia di induzione
  • DONATORE: la valutazione e l'idoneità del donatore saranno valutate in base all'attuale SOP di City of Hope

Criteri di esclusione:

  • I pazienti non devono avere alcuna malattia incontrollata inclusa un'infezione in corso o attiva
  • I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o terapie biologiche, chemioterapiche o radioterapiche concomitanti
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ruxolitinib
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ruxolitinib
  • Pazienti con 2 tumori maligni attivi diversi da mielofibrosi, AML, carcinoma cutaneo asportato, carcinoma della cervice uterina e della prostata in fase iniziale
  • Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
  • Eventuali problemi psichiatrici, sociali o di compliance che, a parere del medico curante, interferiranno con il completamento del trattamento del trapianto e il follow-up
  • Pazienti che sono stati trattati con chemioterapia o radiazioni entro due settimane dall'iscrizione allo studio pianificata; questo non include idrossiurea o ruxolitinib, che possono essere continuati fino all'inizio della terapia di condizionamento
  • Non conformità definita come qualsiasi soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TERAPIA DI SUPPORTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Terapia di supporto (ruxolitinib fosfato, tacrolimus, sirolimus)

REGIME PREPARATIVO: I pazienti ricevono fludarabina fosfato IV nei giorni da -9 a -5 e melfalan IV per 20 minuti nel giorno -4. A partire da più di 48 ore dopo il completamento del trattamento con melfalan, i pazienti vengono sottoposti a trapianto di cellule staminali del sangue periferico o di midollo osseo secondo le linee guida standard il giorno 0.

PROFILASSI GVHD: i pazienti ricevono ruxolitinib fosfato PO BID nei giorni da -3 a 30 ridotto gradualmente fino al giorno 60, tacrolimus EV in modo continuo o PO BID nei giorni da -3 a 100 e sirolimus PO QD nei giorni da -3 a 100. Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Altro: Analisi dei biomarcatori di laboratorio
Studi correlati
Altro: Studio farmacologico
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Droga: Melfalan
Dato IV
Altri nomi:
  • CB-3025
  • L-PAM
  • L-sarcolisina
  • Mostarda di azoto di alanina
  • Senape L-fenilalanina
  • Mostarda di fenilalanina L-sarcolisina
  • L-Sarcolisina
  • Melfalano
  • Senape fenilalanina
  • Mostarda di fenilalanina azotata
  • Sarcoclorina
  • Sarkolysin
  • WR-19813
Droga: Fludarabina fosfato
Dato IV
Altri nomi:
  • 2-F-ara-AMP
  • Beneflur
  • Fludar
  • 9H-purin-6-ammina, 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-.beta.-D-arabinofuranosil)-
  • Ofora
  • SH T 586
Droga: Tacrolimo
Dato IV o PO
Altri nomi:
  • Prograf
  • FK 506
  • Fujimicina
  • Protopico
Droga: Ruxolitinib fosfato
Dato PO
Altri nomi:
  • INCB-18424 Fosfato
Droga: Sirolimo
Dato PO
Altri nomi:
  • Rapamune
  • AA 22989
  • RAPA
  • RAPAMICINA
  • SILA 9268A
  • WY-090217
Procedura: Trapianto Allogenico Di Midollo Osseo
Sottoponiti a trapianto allogenico di midollo osseo
Altri nomi:
  • Allo BMT
  • BMT allogenico
Procedura: Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
Sottoponiti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
Altri nomi:
  • HSC
  • HSCT
  • trapianto di cellule staminali allogeniche
Procedura: Trapianto di cellule staminali del sangue periferico
Sottoponiti a trapianto di cellule staminali emopoietiche
Altri nomi:
  • Trapianto di PBPC
  • Trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico
  • Supporto di cellule staminali periferiche
  • Trapianto di cellule staminali periferiche

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi registrati utilizzando la scala Bearman modificata e NCI CTCAE versione 4.03
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Le tossicità osservate saranno riassunte in termini di tipo (organo interessato o determinazione di laboratorio), gravità, tempo di insorgenza, durata, probabile associazione con il trattamento in studio e reversibilità o esito.
Fino a 2 anni
MTD basato sulla tossicità dose-limitante registrata utilizzando la scala Bearman modificata e i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 4.03
Lasso di tempo: Fino a 60 giorni dopo l'infusione di cellule staminali
Fino a 60 giorni dopo l'infusione di cellule staminali
Dose raccomandata di fase II di ruxolitinib fosfato, quando somministrato in combinazione con tacrolimus e sirolimus
Lasso di tempo: Fino a 60 giorni dopo l'infusione di cellule staminali
Fino a 60 giorni dopo l'infusione di cellule staminali

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
aGVHD classificato e messo in scena secondo la classificazione Consensus
Lasso di tempo: Fino a 100 giorni dopo il trapianto
Il primo giorno di insorgenza di GVHD acuta a un certo grado verrà utilizzato per calcolare l'incidenza cumulativa (gradi II-IV). Calcolato utilizzando il metodo Gray con precedente decesso o ricaduta considerati eventi concorrenti.
Fino a 100 giorni dopo il trapianto
Cambiamenti nei livelli di espressione dei biomarcatori
Lasso di tempo: Basale fino al giorno 100
Per tutte le citochine/biomarcatori misurati ripetutamente nel tempo, nella prima fase verrà prodotto un grafico di livellamento non parametrico per visualizzare i cambiamenti nella tendenza. Le variazioni del livello di espressione all'insorgenza di aGVHD rispetto alle misurazioni basali saranno correlate con il grado di aGVHD (0-1 vs 2-4 o 0-2 vs 3-4). Inoltre, i biomarcatori GVHD, Reg-3a, TNF R1 e un pannello composito di biomarcatori di 4 proteine ​​(IL-2Ra, TNFR1, IL-8 e fattore di crescita degli epatociti) saranno correlati con gli esiti di sopravvivenza in modo continuo o dicotomizzato.
Basale fino al giorno 100
Malattia cronica del trapianto contro l'ospite valutata e classificata in base alla stadiazione del consenso del National Health Institute
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Il primo giorno di insorgenza di GVHD cronica verrà utilizzato per calcolare l'incidenza cumulativa. Calcolato utilizzando il metodo Gray con precedente decesso o ricaduta considerati eventi concorrenti.
Fino a 2 anni
Attecchimento (recupero della granulopoiesi e della megacariopoiesi)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Fino a 2 anni
Incidenza dell'infezione
Lasso di tempo: Fino al giorno 100 post-trapianto
Le infezioni microbiologicamente documentate saranno segnalate per sede della malattia, data di insorgenza, gravità e risoluzione, se presente.
Fino al giorno 100 post-trapianto
Mortalità non da recidiva definita come morte che si verifica in un paziente per cause diverse dalla recidiva o dalla progressione
Lasso di tempo: Dalla data dell'infusione di cellule staminali fino alla morte non correlata alla malattia o all'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
L'incidenza cumulativa di recidiva/progressione e mortalità non recidiva sarà calcolata come rischi concorrenti utilizzando il metodo Gray. Saranno utilizzate anche statistiche descrittive per valutare la possibile relazione tra lo stato della malattia pre-trapianto e gli esiti. Poiché i risultati di queste valutazioni sono considerati di natura generatrice di ipotesi, le statistiche utilizzate non includeranno alcun test/confronto statistico formale.
Dalla data dell'infusione di cellule staminali fino alla morte non correlata alla malattia o all'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Tempo dal giorno dell'infusione di cellule staminali fino alla morte o all'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
La stima sarà calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
Tempo dal giorno dell'infusione di cellule staminali fino alla morte o all'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: dalla data dell'infusione di cellule staminali alla data del decesso, della recidiva/progressione della malattia o dell'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
La stima sarà calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
dalla data dell'infusione di cellule staminali alla data del decesso, della recidiva/progressione della malattia o dell'ultimo follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
Recidiva/progressione
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
L'incidenza cumulativa di recidiva/progressione e mortalità non recidiva sarà calcolata come rischi concorrenti utilizzando il metodo Gray. Saranno inoltre utilizzate statistiche descrittive per valutare la possibile relazione tra lo stato della malattia pre-trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e gli esiti. Poiché i risultati di queste valutazioni sono considerati di natura generatrice di ipotesi, le statistiche utilizzate non includeranno alcun test/confronto statistico formale.
Fino a 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

City of Hope Medical Center

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 novembre 2015

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 settembre 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 agosto 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 agosto 2015

Primo Inserito (STIMA)

19 agosto 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

14 settembre 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 settembre 2016

Ultimo verificato

1 settembre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 14129 (ALTRO: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2015-01333 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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