Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Ruxolitinib fosfát, takrolimus a sirolimus v prevenci akutního onemocnění štěpu proti hostiteli během transplantace dárcovských hematopoetických buněk se sníženou intenzitou u pacientů s myelofibrózou

12. září 2016 aktualizováno: City of Hope Medical Center

Fáze I studie ruxolitinibu v kombinaci s takrolimem a sirolimem jako akutní profylaxe reakce štěpu proti hostiteli (aGVHD) během alogenní transplantace krvetvorných buněk se sníženou intenzitou u pacientů s myelofibrózou

Tato studie fáze I studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku ruxolitinib fosfátu, pokud je podáván společně s takrolimem a sirolimem v prevenci akutní reakce štěpu proti hostiteli během transplantace dárcovských hematopoetických buněk se sníženou intenzitou u pacientů s myelofibrózou. Někdy mohou transplantované buňky od dárce napadnout normální tkáň pacienta po transplantaci nazývané reakce štěpu proti hostiteli. Ruxolitinib-fosfát může zastavit růst rakovinných buněk blokováním některých enzymů potřebných pro růst buněk. Může také snížit reakci štěpu proti hostiteli snížením zánětu a imunitní modulace. Podávání ruxolitinib fosfátu spolu s takrolimem a sirolimem po transplantaci může zabránit reakci štěpu proti hostiteli.

Přehled studie

Postavení

Staženo

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

PRIMÁRNÍ CÍLE:

já Mezi testovanými úrovněmi dávek ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a doporučené dávky fáze II (RP2D) ruxolitinibu (ruxolitinib fosfát), pokud je podáván v kombinaci s takrolimem a sirolimem (TAC/SIR) jako akutní hostitel proti štěpu profylaxe onemocnění (aGVHD) jako součást alogenní transplantace hematopoetických buněk se sníženou intenzitou (HCT) u pacientů s myelofibrózou nebo jiným podobným myeloidním novotvarem s fibrózou kostní dřeně.

DRUHÉ CÍLE:

I. Stanovit, zda je přidání ruxolitinibu ke standardnímu profylaktickému režimu aGVHD TAC/SIR bezpečné, a to hodnocením toxicit včetně: typu, frekvence, závažnosti, přiřazení, časového průběhu a trvání.

II. Odhadnout kumulativní incidenci aGVHD a mortalitu bez relapsu (NRM) 100 dní po transplantaci.

III. Odhadnout kumulativní incidenci chronické GVHD 1 a 2 roky po transplantaci.

IV. Charakterizovat a vyhodnotit hematologické zotavení, přihojení dárcovských buněk a imunitní rekonstituci pomocí počtu buněk a průtokové cytometrie podskupin lymfocytů.

V. Odhadnout pravděpodobnost celkového přežití a přežití bez progrese (OS/PFS) 1 a 2 roky po transplantaci.

VI. K charakterizaci změn v biomarkerech aGVHD (regenerující 3-alfa odvozený z ostrůvků [Reg-3alfa], rozpustný receptor faktoru nekrózy nádorů I [sTNF RI], receptor alfa interleukinu 2 [IL2Ralpha]), Janus-associated kinase (JAK)-regulovaný pro - zánětlivé cytokiny (tj. interleukin [IL]-6, tumor nekrotizující faktor [TNF] alfa, C-reaktivní protein [CRP], beta 2 mikroglobulin) a signální převodník a aktivátor fosforylace transkripce 3 (STAT3) (downstream od signalizace JAK) v průběhu času a pomocí aGVHD stav/stupeň.

PŘEHLED: Toto je studie s eskalací dávky ruxolitinib fosfátu.

PREPARATIVNÍ REŽIM: Pacienti dostávají fludarabin fosfát intravenózně (IV) ve dnech -9 až -5 a melfalan IV po dobu 20 minut v den -4. Počínaje více než 48 hodinami po dokončení melfalanu pacienti podstoupí transplantaci periferních krevních kmenových buněk nebo kostní dřeně podle standardních pokynů v den 0.

PROFYLAXE GVHD: Pacienti dostávají ruxolitinib fosfát perorálně (PO) dvakrát denně (BID) ve dnech -3 až 30 s postupným snižováním na 60. den, takrolimus IV nepřetržitě nebo PO BID ve dnech -3 až 100 a sirolimus PO jednou denně (QD) v den -3 až 100. Léčba pokračuje bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni 2 roky.

Typ studie

Intervenční

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • City of Hope Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 75 let (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Primární nebo sekundární myelofibróza střední nebo vysoké riziko podle dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému 26 (DIPSS26) v chronické nebo akcelerované fázi
  • Transformovaná akutní myeloidní leukémie (AML) s fibrózou dřeně je povolena, pokud je AML po indukční terapii v úplné remisi
  • Pacienti s výkonnostním stavem >= 70 % na Karnofského škále
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu 1 roku po transplantaci souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) podle standardního operačního postupu City of Hope (SOP) pro alogenní transplantaci ; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Pro potvrzení diagnózy musí být k dispozici studie kostní dřeně a periferní krve; cytogenetika, průtoková cytometrie a molekulární studie (jako je JAK-2, mutační stav myeloproliferativní leukémie [MPL] a kalretikulinu [CALR]) budou získány podle standardní praxe
  • Aspiráty/biopsie kostní dřeně by měly být provedeny do 23 ± 7 dnů od registrace k potvrzení stavu remise onemocnění
  • Všichni kandidáti pro tuto studii musí mít identické sourozence s lidským leukocytárním antigenem (HLA) (A, B, C, DR), kteří jsou ochotni darovat kostní dřeň nebo primární krevní kmenové buňky nebo nepříbuzného dárce s odpovídající alelou 8/8.
  • Všechny kombinace krevních skupin ABO dárce/příjemce jsou přijatelné, protože i velké ABO kompatibility lze řešit různými technikami (výměna červených krvinek nebo výměna plazmy).
  • Srdeční vyšetření s elektrokardiogramem, který neukazuje žádné ischemické změny nebo abnormální rytmus a ejekční frakci 50 % stanovenou multigated akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem
  • Pacienti musí mít kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu > 60 ml/min.
  • Bilirubin do 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovou chorobou
  • Pacienti by také měli mít sérovou glutamát-oxalooctovou transaminázu (SGOT) a sérovou glutamátpyruvát-transaminázu (SGPT) nižší než 5násobek horní hranice normálu
  • Bude proveden funkční test plic včetně difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO); objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a DLCO by měly být větší než 50 % předpokládané normální hodnoty
  • Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas, který byl schválen Institucionální revizní radou (IRB) City of Hope (COH); pacient, rodinný příslušník a lékař transplantačního personálu (lékař, zdravotní sestra a sociální pracovník) se sejdou alespoň jednou před podpisem předmětného souhlasu; během tohoto setkání budou prezentovány všechny relevantní informace s ohledem na rizika a přínosy pro dárce a příjemce; budou diskutovány alternativní způsoby léčby; rizika jsou podrobně vysvětlena v přiloženém formuláři souhlasu
  • Předchozí léčba hydroxyureou, interferonem, anagrelidem, ruxolitinibem, hypometylačními látkami, Revlimidem, thalidomidem, steroidy a dalšími inhibitory JAK je povolena u pacientů s AML, kteří jsou zpět v chronické fázi MPN, předchozí indukční chemoterapie je povolena
  • DÁRCE: Hodnocení a způsobilost dárců bude posouzena podle aktuálního SOP města Naděje

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce
  • Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii
  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ruxolitinib
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ruxolitinibem
  • Pacienti s aktivními 2. zhoubnými nádory jinými než myelofibróza, AML, excidovaná rakovina kůže, časné stádium rakoviny děložního čípku a prostaty
  • Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
  • Jakékoli psychiatrické, sociální nebo compliance problémy, které podle názoru ošetřujícího lékaře budou narušovat dokončení transplantační léčby a sledování
  • Pacienti, kteří byli léčeni chemoterapií nebo ozařováním do dvou týdnů od plánovaného zařazení do studie; to nezahrnuje hydroxymočovinu nebo ruxolitinib, v nichž lze pokračovat až do zahájení kondicionační terapie
  • Neshoda je definována jako jakýkoli subjekt, který podle názoru zkoušejícího nemusí být schopen splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: SUPPORTIVE_CARE
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Podpůrná péče (ruxolitinib fosfát, takrolimus, sirolimus)

PREPARATIVNÍ REŽIM: Pacienti dostávají fludarabin fosfát IV ve dnech -9 až -5 a melfalan IV po dobu 20 minut v den -4. Počínaje více než 48 hodinami po dokončení melfalanu pacienti podstoupí transplantaci periferních krevních kmenových buněk nebo kostní dřeně podle standardních pokynů v den 0.

PROFYLAXE GVHD: Pacienti dostávají ruxolitinib fosfát PO BID ve dnech -3 až 30 s postupným snižováním do 60. dne, takrolimus IV nepřetržitě nebo PO BID ve dnech -3 až 100 a sirolimus PO QD v den -3 až 100. Léčba pokračuje bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Jiný: Laboratorní analýza biomarkerů
Korelační studie
Jiný: Farmakologická studie
Korelační studie
Lék: Melfalan
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
  • CB-3025
  • L-PAM
  • L-Sarcolysin
  • Alaninová dusíkatá hořčice
  • L-fenylalanin hořčice
  • L-Sarcolysin Fenylalanin hořčice
  • L-Sarkolysin
  • Melphalanum
  • Fenylalaninová hořčice
  • Fenylalanin dusíkatá hořčice
  • Sarcoclorin
  • Sarkolysin
  • WR-19813
Lék: Fludarabin fosfát
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
  • 2-F-ara-AMP
  • Beneflur
  • Fludara
  • 9H-purin-6-amin, 2-fluor-9-(5-0-fosfono-p-D-arabinofuranosyl)-
  • Offorta
  • SH T 586
Lék: Takrolimus
Vzhledem k IV nebo PO
Ostatní jména:
  • Prograf
  • FK 506
  • Fujimycin
  • Protopic
Lék: Ruxolitinib fosfát
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
  • INCB-18424 fosfát
Lék: Sirolimus
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
  • Rapamune
  • AY 22989
  • RAPA
  • RAPAMYCIN
  • SILA 9268A
  • WY-090217
Postup: Alogenní transplantace kostní dřeně
Podstoupit alogenní transplantaci kostní dřeně
Ostatní jména:
  • Allo BMT
  • Alogenní BMT
Postup: Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
Podstoupit alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
Ostatní jména:
  • HSC
  • HSCT
  • alogenní transplantace kmenových buněk
Postup: Transplantace kmenových buněk periferní krve
Podstoupit transplantaci hematopoetických kmenových buněk
Ostatní jména:
  • Transplantace PBPC
  • Transplantace progenitorových buněk periferní krve
  • Podpora periferních kmenových buněk
  • Transplantace periferních kmenových buněk

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Incidence nežádoucích účinků zaznamenaná pomocí upravené Bearmanovy stupnice a NCI CTCAE verze 4.03
Časové okno: Až 2 roky
Pozorované toxicity budou shrnuty z hlediska typu (orgán ovlivněný nebo laboratorní stanovení), závažnosti, doby nástupu, trvání, pravděpodobné souvislosti se studovanou léčbou a reverzibilita nebo výsledek.
Až 2 roky
MTD založená na toxicitě omezující dávku zaznamenané pomocí upravené Bearmanovy stupnice a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4.03
Časové okno: Až 60 dní po infuzi kmenových buněk
Až 60 dní po infuzi kmenových buněk
Doporučená dávka ruxolitinib-fosfátu fáze II, pokud je podávána v kombinaci s takrolimem a sirolimem
Časové okno: Až 60 dní po infuzi kmenových buněk
Až 60 dní po infuzi kmenových buněk

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
aGVHD hodnocené a inscenované podle klasifikace Consensus
Časové okno: Až 100 dní po transplantaci
První den akutního nástupu GVHD v určitém stupni bude použit pro výpočet kumulativní incidence (stupně II-IV). Vypočteno pomocí Grayovy metody s předchozím úmrtím nebo recidivou považovanými za konkurenční události.
Až 100 dní po transplantaci
Změny v hladinách exprese biomarkerů
Časové okno: Výchozí stav až do dne 100
Pro všechny cytokiny/biomarkery, které jsou měřeny opakovaně v průběhu času, bude v prvním kroku vytvořen neparametrický vyhlazovací graf pro zobrazení změn trendu. Změny úrovně exprese na začátku aGVHD od výchozích hodnot budou korelovat se stupněm aGVHD (0-1 vs 2-4 nebo 0-2 vs 3-4). Kromě toho budou biomarkery GVHD, Reg-3a, TNF R1 a složený panel biomarkerů 4 proteinů (IL-2Ra, TNFR1, IL-8 a hepatocytový růstový faktor) korelovány s výsledky přežití kontinuálním způsobem nebo dichotomicky.
Výchozí stav až do dne 100
Chronická reakce štěpu proti hostiteli hodnocena a hodnocena podle konsenzuálního stadia Národního zdravotního institutu
Časové okno: Až 2 roky
První den chronického nástupu GVHD bude použit pro výpočet kumulativní incidence. Vypočteno pomocí Grayovy metody s předchozím úmrtím nebo recidivou považovanými za konkurenční události.
Až 2 roky
Přihojení (obnovení granulopoézy a megakaryopoézy)
Časové okno: Až 2 roky
Až 2 roky
Výskyt infekce
Časové okno: Až do 100. dne po transplantaci
Mikrobiologicky dokumentované infekce budou hlášeny podle místa onemocnění, data vzniku, závažnosti a případného vymizení.
Až do 100. dne po transplantaci
Nerelapsová mortalita definovaná jako úmrtí, ke kterému došlo u pacienta z jiných příčin, než je relaps nebo progrese
Časové okno: Od data infuze kmenových buněk do smrti nesouvisející s onemocněním nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až 2 roky
Kumulativní incidence relapsu/progrese a nerelapsové mortality bude vypočtena jako konkurenční rizika pomocí Grayovy metody. Popisné statistiky budou také použity k posouzení možného vztahu mezi stavem onemocnění před HSCT a výsledky. Vzhledem k tomu, že výsledky těchto hodnocení jsou ve své podstatě považovány za generující hypotézy, použité statistiky nebudou zahrnovat žádné formální statistické testy/srovnání.
Od data infuze kmenových buněk do smrti nesouvisející s onemocněním nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až 2 roky
Celkové přežití
Časové okno: Doba ode dne infuze kmenových buněk do smrti nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
Odhad bude vypočítán pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Doba ode dne infuze kmenových buněk do smrti nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
Přežití bez progrese
Časové okno: datum infuze kmenových buněk do data úmrtí, relapsu/progrese onemocnění nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
Odhad bude vypočítán pomocí Kaplan-Meierovy metody.
datum infuze kmenových buněk do data úmrtí, relapsu/progrese onemocnění nebo posledního sledování, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
Relaps/progrese
Časové okno: Až 2 roky
Kumulativní incidence relapsu/progrese a nerelapsové mortality bude vypočtena jako konkurenční rizika pomocí Grayovy metody. Popisná statistika bude také použita k posouzení možného vztahu mezi stavem onemocnění před transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a výsledky. Vzhledem k tomu, že výsledky těchto hodnocení jsou ve své podstatě považovány za generující hypotézy, použité statistiky nebudou zahrnovat žádné formální statistické testy/srovnání.
Až 2 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

City of Hope Medical Center

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. listopadu 2015

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

1. září 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. srpna 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. srpna 2015

První zveřejněno (ODHAD)

19. srpna 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)

14. září 2016

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. září 2016

Naposledy ověřeno

1. září 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 14129 (JINÝ: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2015-01333 (REGISTR: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Primární myelofibróza

Klinické studie na Laboratorní analýza biomarkerů

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Japan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit