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骨髄線維症患者における低強度ドナー造血細胞移植中の急性移植片対宿主病の予防におけるリン酸ルキソリチニブ、タクロリムスおよびシロリムス

2016年9月12日 更新者：City of Hope Medical Center

骨髄線維症患者における低強度同種造血細胞移植中の急性移植片対宿主病（aGVHD）予防としてのタクロリムスおよびシロリムスと組み合わせたルキソリチニブの第I相試験

この第 I 相試験では、骨髄線維症患者の低強度ドナー造血細胞移植中の急性移植片対宿主病の予防において、タクロリムスおよびシロリムスと一緒に投与した場合のリン酸ルキソリチニブの副作用と最適用量を研究しています。 ドナーから移植された細胞が、移植片対宿主病と呼ばれる移植患者の正常な組織を攻撃することがあります。 ルキソリチニブリン酸塩は、細胞増殖に必要な酵素の一部を遮断することにより、がん細胞の増殖を止める可能性があります。 また、炎症と免疫調節を軽減することにより、移植片対宿主病を軽減する可能性があります。 移植後にルキソリチニブリン酸塩をタクロリムスおよびシロリムスと一緒に投与すると、移植片対宿主病を予防できる可能性があります。

調査の概要

状態

引きこもった

条件

介入・治療

詳細な説明

主な目的:

私。 テストされた用量レベルの中で、急性移植片対宿主としてタクロリムスおよびシロリムス (TAC/SIR) と組み合わせて投与された場合の、ルキソリチニブ (リン酸ルキソリチニブ) の最大耐用量 (MTD) および推奨される第 II 相用量 (RP2D) を決定する骨髄線維症または骨髄線維症を伴う他の関連する骨髄性腫瘍の患者における、低強度同種異系造血細胞移植（HCT）の一部としての疾患（aGVHD）予防。

副次的な目的:

I. TAC/SIR の標準的な aGVHD 予防レジメンへのルキソリチニブの追加が安全かどうかを判断すること。

Ⅱ． 移植後 100 日で aGVHD の累積発生率と非再発死亡率 (NRM) を推定します。

III. 移植後 1 年および 2 年での慢性 GVHD の累積発生率を推定すること。

IV. 細胞計数およびリンパ球サブセットのフローサイトメトリーによる血液学的回復、ドナー細胞の生着および免疫再構成を特徴付け、評価する。

V. 移植後 1 年および 2 年での全生存および無増悪生存 (OS/PFS) の確率を推定すること。

Ⅵ． aGVHD バイオマーカー (膵島由来 3-アルファ [Reg-3アルファ]、可溶性腫瘍壊死因子受容体 I [sTNF RI]、インターロイキン 2 受容体アルファ [IL2Rアルファ] の再生)、ヤヌス関連キナーゼ (JAK) 制御プロ-炎症性サイトカイン（すなわち インターロイキン [IL]-6、腫瘍壊死因子 [TNF] アルファ、C 反応性タンパク質 [CRP]、ベータ 2 ミクログロブリン) およびシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) リン酸化 (JAK シグナル伝達の下流) の経時的および aGVHD によるステータス/グレード。

概要: これは、リン酸ルキソリチニブの用量漸増試験です。

準備レジメン: 患者は-9日目から-5日目にリン酸フルダラビンを静脈内投与(IV)し、-4日目にメルファランIVを20分かけて投与する。 メルファランの完了から 48 時間以上経過してから、患者は 0 日目に標準ガイドラインに従って末梢血幹細胞または骨髄移植を受けます。

GVHD の予防: 患者はリン酸ルキソリチニブを 1 日 2 回 (BID) -3 ～ 30 日目に経口投与 (PO) し、60 日目まで漸減、タクロリムス IV を -3 ～ 100 日目に連続または PO BID、およびシロリムス PO を 1 日 1 回 (QD) に投与する。 -3 ～ 100。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。

研究治療の完了後、患者は2年間追跡されます。

研究の種類

介入

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Duarte、California、アメリカ、91010
        • City of Hope Medical Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～75年 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -動的国際予後スコアリングシステム26（DIPSS26）による原発性または続発性骨髄線維症の中間または高リスク 慢性期または加速期
  • -導入療法後にAMLが完全に寛解している場合、骨髄線維症を伴う形質転換急性骨髄性白血病（AML）が許可されます
  • -カルノフスキースケールでパフォーマンスステータスが70％以上の患者
  • -出産の可能性のある女性と男性は、適切な避妊法（避妊または禁欲のホルモンまたはバリア法）を使用することに同意する必要があります 研究への参加前および同種移植のシティオブホープ標準操作手順（SOP）に従って、移植後1年間;治験参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に報告する必要があります。
  • 診断の確認には、骨髄および末梢血の検査が利用可能でなければなりません。細胞遺伝学、フローサイトメトリー、および分子研究 (JAK-2、骨髄増殖性白血病 [MPL] およびカルレティキュリン [CALR] 変異状態など) は、標準的な慣行に従って取得されます
  • 骨髄穿刺/生検は、疾患の寛解状態を確認するために、登録から23±7日以内に実施する必要があります
  • -この研究のすべての候補者は、ヒト白血球抗原（HLA）（A、B、C、DR）を持っている必要があります骨髄またはプライミングされた血液幹細胞または8/8対立遺伝子が一致する血縁関係のないドナーを提供することをいとわない同一の兄弟
  • ドナー/レシピエントのすべての ABO 血液型の組み合わせは許容されます。主要な ABO 適合性でさえ、さまざまな技術 (赤血球交換または血漿交換) によって対処できるためです。
  • 虚血性変化または異常なリズムを示さない心電図による心臓評価、およびマルチゲート取得スキャン（MUGA）または心エコー図によって確立された50％の駆出率
  • -患者はクレアチニンが1.5 mg / dL以下またはクレアチニンクリアランス> 60 ml /分でなければなりません
  • ギルバート病の患者を除く、最大2.0mg/dLのビリルビン
  • 患者はまた、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が正常上限の5倍未満であるべきです
  • 一酸化炭素（DLCO）の肺の拡散能力を含む肺機能検査が行われます。 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) および DLCO は、予測された正常値の 50% を超える必要があります。
  • すべての被験者は、シティ オブ ホープ (COH) 治験審査委員会 (IRB) によって承認された書面によるインフォームド コンセントを理解する能力と署名する意思を持っている必要があります。患者、家族、および移植スタッフの医師 (医師、看護師、およびソーシャルワーカー) は、対象が同意に署名する前に少なくとも 1 回面会します。この会議では、ドナーとレシピエントのリスクとベネフィットに関するすべての関連情報が提示されます。代替治療法について説明します。リスクについては、同封の同意書に詳しく説明されています
  • -ヒドロキシ尿素、インターフェロン、アナグレリド、ルキソリチニブ、低メチル化剤、レブリミド、サリドマイド、ステロイド、その他のJAK阻害剤による以前の治療は、慢性期MPNに戻ったAML患者には許可され、以前の導入化学療法は許可されています
  • 寄付者: 寄付者の評価と適格性は、現在のシティ オブ ホープ SOP に従って評価されます。

除外基準:

  • -患者は、進行中または活動中の感染を含む、制御されていない病気にかかってはなりません
  • -患者は他の治験薬、または同時の生物学的療法、化学療法、または放射線療法を受けていない可能性があります
  • -ルキソリチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
  • 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がルキソリチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
  • -骨髄線維症、AML、切除された皮膚がん、早期の子宮頸がんおよび前立腺がん以外の活動的な第2の悪性腫瘍を有する患者
  • 同種造血幹細胞移植の既往
  • -治療する医師の意見で、移植治療の完了とフォローアップを妨げる精神医学的、社会的、またはコンプライアンスの問題
  • -計画された研究登録から2週間以内に化学療法または放射線で治療された患者;これには、コンディショニング療法の開始まで継続できるヒドロキシ尿素またはルキソリチニブは含まれません。
  • -治験責任医師の意見では、研究の安全監視要件を順守できない可能性がある被験者として定義される不遵守

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：サポート_ケア
  • 割り当て：NA
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：支持療法（リン酸ルキソリチニブ、タクロリムス、シロリムス）

準備レジメン: 患者は、-9 日目から -5 日目にフルダラビンリン酸 IV を受け取り、-4 日目に 20 分かけてメルファラン IV を受け取ります。 メルファランの完了から 48 時間以上経過してから、患者は 0 日目に標準ガイドラインに従って末梢血幹細胞または骨髄移植を受けます。

GVHD の予防: 患者は -3 日目から 30 日目にリン酸ルキソリチニブの PO BID を受け、60 日目まで漸減し、タクロリムス IV を継続的にまたは -3 日目から 100 日目に PO BID を受け、-3 日目から 100 日目にシロリムス PO QD を受けます。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
他の：研究室のバイオマーカー分析
相関研究
他の：薬理試験
相関研究
薬：メルファラン
与えられた IV
他の名前：
  • CB-3025
  • L-PAM
  • L-サルコリシン
  • アラニン窒素マスタード
  • L-フェニルアラニンマスタード
  • L-サルコリシン フェニルアラニン マスタード
  • L-サルコリジン
  • メルパラナム
  • フェニルアラニンマスタード
  • フェニルアラニン窒素マスタード
  • サルコクロリン
  • サルコリシン
  • WR-19813
薬：フルダラビンリン酸塩
与えられた IV
他の名前：
  • 2-F-ara-AMP
  • ベネフラー
  • フルダーラ
  • 9H-プリン-6-アミン、2-フルオロ-9-(5-O-ホスホノ-β-D-アラビノフラノシル)-
  • オフォルタ
  • SH T 586
薬：タクロリムス
与えられた IV または PO
他の名前：
  • プログラフ
  • FK506
  • フジマイシン
  • プロトピック
薬：ルキソリチニブリン酸塩
与えられたPO
他の名前：
  • INCB-18424 リン酸塩
薬：シロリムス
与えられたPO
他の名前：
  • ラパミューン
  • 22989 年
  • ラパ
  • ラパマイシン
  • サイラ 9268A
  • WY-090217
手順：同種骨髄移植
同種骨髄移植を受ける
他の名前：
  • 同種 BMT
  • 同種BMT
手順：同種造血幹細胞移植
同種造血幹細胞移植を受ける
他の名前：
  • HSC
  • HSCT
  • 同種幹細胞移植
手順：末梢血幹細胞移植
造血幹細胞移植を受ける
他の名前：
  • PBPC移植
  • 末梢血前駆細胞移植
  • 末梢幹細胞サポート
  • 末梢幹細胞移植

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
修正ベアマン スケールおよび NCI CTCAE バージョン 4.03 を使用して記録された有害事象の発生率
時間枠：2年まで
観察された毒性は、タイプ（影響を受けた臓器または実験室での決定）、重症度、発症時間、期間、研究治療との関連の可能性、および可逆性または結果に関して要約されます。
2年まで
MTD は、修正ベアマン スケールおよび国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 を使用して記録された用量制限毒性に基づいています。
時間枠：幹細胞注入後最大60日
幹細胞注入後最大60日
タクロリムスおよびシロリムスと併用投与する場合のルキソリチニブリン酸塩の第 II 相推奨用量
時間枠：幹細胞注入後最大60日
幹細胞注入後最大60日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
コンセンサスグレーディングに従ってグレーディングおよびステージングされたaGVHD
時間枠：移植後100日まで
特定のグレードでの急性 GVHD 発症の初日は、累積発生率 (グレード II ～ IV) を計算するために使用されます。 グレイ法を使用して計算され、以前の死亡または再発は競合するイベントと見なされます。
移植後100日まで
バイオマーカーの発現レベルの変化
時間枠：100日までのベースライン
経時的に繰り返し測定されるすべてのサイトカイン/バイオマーカーについて、最初のステップでノンパラメトリック平滑化プロットが生成され、傾向の変化が表示されます。 ベースライン測定値からの aGVHD 発症時の発現レベルの変化は、aGVHD グレード (0-1 対 2-4 または 0-2 対 3-4) と相関します。 さらに、GVHD バイオマーカー、Reg-3a、TNF R1、および 4 つのタンパク質 (IL-2Ra、TNFR1、IL-8、および肝細胞増殖因子) の複合バイオマーカーパネルは、連続的または二分法で生存転帰と相関します。
100日までのベースライン
-慢性移植片対宿主病は、国立衛生研究所のコンセンサス病期分類に従って評価および採点されます
時間枠：2年まで
慢性 GVHD 発症の初日を使用して、累積発生率を計算します。 グレイ法を使用して計算され、以前の死亡または再発は競合するイベントと見なされます。
2年まで
生着（顆粒球造血および巨核球造血の回復）
時間枠：2年まで
2年まで
感染の発生率
時間枠：移植後100日まで
微生物学的に記録された感染症は、疾患の部位、発症日、重症度および解消度別に報告されます。
移植後100日まで
再発または進行以外の原因による患者の死亡として定義される非再発死亡率
時間枠：幹細胞注入の日から、疾患に関係のない死亡、または最後のフォローアップのいずれか早い方まで、最長 2 年間評価
再発/進行および非再発死亡率の累積発生率は、グレイ法を使用して競合するリスクとして計算されます。 HSCT前の疾患状態と転帰との間の可能な関係を評価するために、記述統計も使用されます。 これらの評価の結果は本質的に仮説生成と見なされるため、使用される統計には正式な統計テスト/比較は含まれません。
幹細胞注入の日から、疾患に関係のない死亡、または最後のフォローアップのいずれか早い方まで、最長 2 年間評価
全生存
時間枠：幹細胞注入の日から死亡までの時間、または最後のフォローアップのいずれか早い方で、最大 2 年間評価されます
概算はカプラン・マイヤー法を用いて計算されます。
幹細胞注入の日から死亡までの時間、または最後のフォローアップのいずれか早い方で、最大 2 年間評価されます
無増悪生存
時間枠：幹細胞注入日から死亡日、疾患の再発/進行、または最後のフォローアップのいずれか早い方まで、最大 2 年間評価
概算はカプラン・マイヤー法を用いて計算されます。
幹細胞注入日から死亡日、疾患の再発/進行、または最後のフォローアップのいずれか早い方まで、最大 2 年間評価
再発・進行
時間枠：2年まで
再発/進行および非再発死亡率の累積発生率は、グレイ法を使用して競合するリスクとして計算されます。 記述統計は、造血前幹細胞移植（HSCT）の疾患状態と結果との間の関係を評価するためにも使用されます。 これらの評価の結果は本質的に仮説生成と見なされるため、使用される統計には正式な統計テスト/比較は含まれません。
2年まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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City of Hope Medical Center

協力者

National Cancer Institute (NCI)

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2015年11月1日

一次修了 (実際)

2016年9月1日

試験登録日

最初に提出

2015年8月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年8月18日

最初の投稿 (見積もり)

2015年8月19日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2016年9月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2016年9月12日

最終確認日

2016年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 14129 (他の：City of Hope Medical Center)
  • NCI-2015-01333 (レジストリ：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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