进行性多发性硬化症鞘内注射利妥昔单抗 (EFFRITE)

• 背景：多发性硬化症(MS) 是导致年轻人受损的最常见的炎症性疾病。 尽管现在有许多药物可用于治疗 MS 的早期复发缓解期 (RR-MS)，但损伤主要与 MS 的继发进展期有关。 由于没有任何治疗被证明可以有效预防或治愈这一进行性阶段，因此治疗这一阶段仍然具有挑战性。 事实上，进行性阶段与炎症的围栏环状鞘内区室化相关，导致大多数免疫抑制药物无法使用。 因此，这里的研究人员建议将 MS 的治疗模式转变为基于鞘内输注单克隆抗体 (mAb) 的新模式，旨在根除鞘内炎症。 利妥昔单抗是一种靶向 CD20+ B 淋巴细胞的单克隆抗体。 利妥昔单抗血液输注后获得了 RR-MS 的阳性结果，但在进行性 MS 中结果为阴性，这可能是由于血脑屏障的渗透性非常低。 由于鞘内注射利妥昔单抗已用于中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤，研究人员建议以这种方式用于进行性 MS。

• 详细描述：利妥昔单抗鞘内输注的最佳剂量是使用已在 CNS 淋巴瘤中获得的数据选择的，承认 20 毫克提供了具有良好耐受性的更高剂量。 为了分离利妥昔单抗效应，对照组用类固醇治疗，因为在利妥昔单抗输注前需要类固醇。 此外，CSF 中的 B 淋巴细胞耗竭可能是短暂的，就像将利妥昔单抗输注到血液中一样。 假设外周 B 细胞可以促进 CSF B 细胞的再增殖，一组被指定接受利妥昔单抗的血液输注。 CSF 将在多个时间点进行检查，以评估 CSF 中获得的生物学效应的时间范围。

三组 4 名患者在第 0 天接受治疗：

1. 对照组：接受单脉冲静脉注射 (IV) 甲泼尼龙 (120mg) ；
2. 利妥昔单抗鞘内(IT)组：单次鞘内滴注利妥昔单抗（静脉注射甲泼尼龙120mg以避免副作用）；
3. 利妥昔单抗 IT + IV 组：接受与之前相同的治疗，并在同一天接受 IV 利妥昔单抗 (375mg/m2)。

将在第 0 天（治疗前）、第 4 天、第 21 天和第 180 天抽取 CSF 和血液用于研究。 血液中的 B 淋巴细胞监测也将在第 365 天进行。 从第 0 天到第 365 天的每个时间点将进行详细的临床监测（步行时间、九孔钉测试、扩展残疾状态评分（EDSS）、符号数字模式测试（SDMT）、疲劳强度量表），评估耐受性和临床影响。 MRI 将在筛选、第 6 个月和第 12 个月时进行。

• 主要结果：第 4 天 CSF 中骨桥蛋白水平相对于基线的变化。CSF 水平预计会正常化。
• 次要结果：第 4 天 CSF 的生物学结果（IgG 合成、肿瘤坏死因子 α、神经丝）；延迟恢复脑脊液中生物靶标的治疗前水平（第 21 天、第 180 天）；每个时间点的临床数据（步行时间、九孔钉测试、扩展残疾状态评分（EDSS）、符号数字模式测试（SDMT）、疲劳强度量表），以及第 180 天和第 365 天的脑部 MRI 体积测量。
• 研究设计：单中心前瞻性随机开放临床试验（II 期）。
• 资格标准：

纳入标准：

• 年龄≥45岁，
• 男女不限 ;
• 继发性或原发性进展性 MS，进展期 >2 年；
• EDSS ≥6.0 ;
• 没有替代疗法。

排除标准：

• MS 的复发-缓解期；
• MRI、腰椎穿刺、头低脚位的禁忌证；
• 活动性感染或免疫抑制状态或治疗（实际或少于6个月）；
• 早期使用利妥昔单抗治疗；

• 痴呆症或严重的精神疾病。

  • 手臂编号或标签和手臂类型：

实验 = 利妥昔单抗 IT 和利妥昔单抗 IT + IV 组；比较器 = 对照组（甲泼尼龙）。

• 干预措施：三组 4 名患者在第 0 天接受治疗：1) 对照组：接受单次 IV 甲泼尼龙 (120mg) 脉冲； 2）利妥昔单抗IT组：利妥昔单抗单次鞘内滴注（静脉注射甲泼尼龙120mg避免副作用）； 3) 利妥昔单抗 IT + IV 组：接受与之前相同的治疗，并在同一天静脉注射利妥昔单抗 (375mg/m2)。
• 受试者人数：每组4人，共12名患者。
• 统计分析：目标样本量是根据从 CNS 隔室完全清除鞘内炎症的预期结果估计的，这有望使 CSF 炎症的生物标志物正常化。 治疗组的估计大小为 6.8，对照组为 3.4。 我们决定在治疗组和对照组中分别包括 8 名和 4 名患者。 分析将在 0.05 全局显着性水平、风险 alpha = 0.05 和风险 beta = 0.10 下进行。 我们将使用 SAS 9.1.3 软件。