Intratekális rituximab progresszív sclerosis multiplexben (EFFRITE)

• Háttér: A sclerosis multiplex (MS) a leggyakoribb gyulladásos betegség, amely a fiatalok egészségkárosodásához vezet. Bár ma már számos gyógyszer áll rendelkezésre az SM (RR-MS) korai relapszusos-remittáló szakaszának kezelésére, a károsodás többnyire az SM másodlagos progresszív fázisához kapcsolódik. Mivel egyetlen kezelés sem bizonyult hatékonynak megelőzni vagy gyógyítani ezt a progresszív szakaszt, ennek a szakasznak a kezelése továbbra is kihívást jelent. Valójában a progresszív fázis a gyulladás kerítéssel körülvett intratekális kompartmentalizációjához kapcsolódik, ami a legtöbb immunszuppresszív gyógyszer elérhetetlenségéhez vezet. Következésképpen a kutatók azt javasolják, hogy az SM terápiás paradigmáját egy új paradigmára tolják el, amely a monoklonális antitestek (mAb) intratekális infúzióján alapul, és célja az intratekális gyulladás megszüntetése. A rituximab egy CD20+ B-limfocitákat célzó mAb. Az RR-MS-ben pozitív eredményeket kaptak a rituximab vér infúziója után, de az eredmények negatívak voltak a progresszív SM-ben, valószínűleg a vér-agy gát nagyon alacsony behatolása miatt. Mivel az intratekális rituximabot már használják központi idegrendszeri (CNS) limfómákban, a kutatók ezt a módszert javasolják progresszív SM-ben.

• Részletes leírás: A rituximab optimális adagját intratekális infúzióhoz a központi idegrendszeri limfómában már nyert adatok alapján választották ki, elismerve, hogy a 20 mg magasabb adagot kínál jó toleranciaprofil mellett. A rituximab hatás izolálása érdekében a kontrollcsoportot szteroidokkal kezelik, mivel a rituximab infúzió beadása előtt szteroidokra van szükség. Ezenkívül a CSF-ben a B-limfociták kimerülése valószínűleg átmeneti lesz, mint a rituximab vérbe infundálásakor. Feltételezve, hogy a CSF B-sejtek újrapopulációját elősegíthetik a perifériás B-sejtek, kijelöltünk egy csoportot, amely rituximab vérinfúziót is kap. A CSF-et több időpontban is megvizsgálják, hogy felmérjék a CSF-ben elért biológiai hatás időkeretét.

Három 4 betegből álló csoportot kezelnek a 0. napon:

1. Kontroll csoport: egyetlen impulzus intravénás (IV) metilprednizolont (120 mg) kap;
2. Rituximab intratekális (IT) csoport: egyetlen intratekális rituximab infúziót kap (IV metilprednizolonnal 120 mg a mellékhatások elkerülése érdekében);
3. Rituximab IT + IV csoport: ugyanazt kapja, mint az előző és IV rituximabot (375 mg/m2) ugyanazon a napon.

CSF-et és vért vesznek a vizsgálathoz a 0. napon (a kezelés előtt), a 4. napon, a 21. napon és a 180. napon. A B-limfociták vérbeli monitorozására is sor kerül a 365. napon. A 0-tól 365-ig terjedő minden időpontban részletes klinikai monitorozásra kerül sor (járási idő, kilenclyukú peg teszt, kiterjesztett fogyatékossági állapot pontszám (EDSS), szimbólum számjegy modalitási teszt (SDMT), fáradtság intenzitási skála), a tolerancia és a klinikai állapot felmérésére. hatás. Az MRI-t a szűréskor, a 6. és 12. hónapban végzik el.

• Elsődleges kimenetel: Az osteopontin-szint változása a CSF-ben a kiindulási értékhez képest a 4. napon. A CSF-szint várhatóan normalizálódik.
• Másodlagos eredmények: Biológiai eredmények a CSF-ben (IgG szintézis, Tumor Necrosis Factor α, neurofilamentum) a 4. napon; a CSF-ben a biológiai célpontok terápiás előtti szintjének visszanyerésének késése (21. nap, 180. nap); klinikai adatok (gyaloglási idő, kilenclyukú peg teszt, kiterjesztett fogyatékossági állapot pontszám (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), fáradtság intenzitási skála) minden időpontban, valamint agy MRI térfogata a 180. és a 365. napon.
• A vizsgálat tervezése: monocentrikus prospektív, randomizált, nyílt klinikai vizsgálat (II. fázis).
• Jogosultsági kritériumok:

Bevételi kritériumok:

• életkor ≥45 év,
• férfi vagy nő ;
• Másodlagos vagy primer progresszív SM, progresszív fázisban több mint 2 éve;
• EDSS ≥6,0;
• Alternatív terápia hiánya.

Kizárási kritériumok:

• Az SM visszaeső-remittáló szakasza;
• Ellenjavallat MRI, lumbálpunkció, Trendelenburg pozíció ;
• Aktív fertőzés vagy immunszuppresszív állapot vagy kezelés (tényleges vagy 6 hónapnál rövidebb);
• Korábbi kezelés rituximabbal;

• Demencia vagy súlyos pszichiátriai rendellenesség.

  • A kar száma vagy címke és a kar típusa:

kísérleti = Rituximab IT és Rituximab IT + IV csoportok; komparátor = Kontroll csoport (metilprednizolon).

• Beavatkozások: Három 4 fős betegcsoportot kezelnek a 0. napon: 1) Kontroll csoport: egyetlen impulzus IV metilprednizolont (120 mg) kapnak; 2) Rituximab IT csoport: egyetlen intratekális rituximab infúziót kap (IV metilprednizolonnal 120 mg a mellékhatások elkerülése érdekében); 3) Rituximab IT + IV csoport: ugyanazt kapja, mint az előző és IV rituximabot (375 mg/m2) ugyanazon a napon.
• Alanyok száma: csoportonként 4, összesen 12 beteggel.
• Statisztikai elemzés: a célminta méretét az intratekális gyulladásnak a központi idegrendszeri kompartmentből való teljes kiürülésének várható eredménye alapján becsülték meg, amely várhatóan normalizálja a CSF-gyulladás biológiai markereit. A becsült méret 6,8 volt a kezelt csoportban és 3,4 a kontrollcsoportban. Úgy döntöttünk, hogy 8, illetve 4 beteget vonunk be a kezelési és a kontrollcsoportba. Az elemzéseket 0,05 globális szignifikanciaszinten végzik el, a kockázat alfa = 0,05 és a kockázat béta = 0,10. A SAS 9.1.3-at fogjuk használni szoftver.