Intratekal rituximab ved progressiv multipel sklerose (EFFRITE)

• Baggrund: Multipel sklerose (MS) er den hyppigste inflammatoriske lidelse, der fører til svækkelse hos unge. Selvom mange lægemidler nu er tilgængelige til behandling af den tidlige recidiverende-remitterende fase af MS (RR-MS), er svækkelse for det meste forbundet med den sekundære progressive fase af MS. Da ingen behandling har vist sig effektivt at forhindre eller helbrede denne progressive fase, er behandlingen af ​​denne fase fortsat udfordrende. Faktisk er den progressive fase forbundet med en hegn-ringet intrathecal kompartmentalisering af inflammation, hvilket fører til utilgængeligheden af ​​de fleste immunsuppressive lægemidler. Som en konsekvens heraf foreslår efterforskere her at skifte det terapeutiske paradigme i MS til et nyt paradigme baseret på intrathekal infusion af monoklonale antistoffer (mAb) rettet mod at udrydde intrathekal inflammation. Rituximab er et mAb rettet mod CD20+ B-lymfocytter. Positive resultater i RR-MS blev opnået efter blodinfusion af rituximab, men resultaterne var negative ved progressiv MS, sandsynligvis på grund af den meget lave penetration af blod-hjernebarrieren. Da intratekal rituximab allerede bruges i lymfomer i centralnervesystemet (CNS), foreslår forskere at bruge det på denne måde ved progressiv MS.

• Detaljeret beskrivelse: En optimal dosis af rituximab til intrathekal infusion blev valgt ved at bruge data, der allerede er opnået i CNS-lymfom, idet man anerkender, at 20 mg giver den højere dosis med god toleranceprofil. For at isolere rituximab-effekten behandles en kontrolgruppe med steroider, da steroider er påkrævet før rituximab-infusion. Desuden vil depletering af B-lymfocytter i CSF sandsynligvis være forbigående, som det er, når rituximab infunderes i blod. Forudsat at CSF B-celler repopulation kan lettes af perifere B-celler, blev en gruppe tildelt til også at modtage blodinfusion af rituximab. CSF vil blive undersøgt på flere tidspunkter for at vurdere tidsrammen for biologisk effekt opnået i CSF.

Tre grupper på 4 patienter behandles på dag 0:

1. Kontrolgruppe: Modtag en enkelt puls af intravenøs (IV) methylprednisolon (120 mg);
2. Rituximab intrathecal (IT) gruppe: modtager en enkelt intrathekal infusion af rituximab (med IV methylprednisolon 120 mg for at undgå bivirkninger);
3. Rituximab IT + IV gruppe: modtager samme som tidligere og IV rituximab (375 mg/m2) samme dag.

CSF og blod vil blive udtaget til undersøgelse på dag 0 (før behandling), dag 4, dag 21 og dag 180. B-lymfocytovervågning i blod vil også blive udført på dag 365. En detaljeret klinisk monitorering (gangtid, ni-hullers peg-test, udvidet handicapstatusscore (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), træthedsintensitetsskala) vil blive udført på hvert tidspunkt fra dag 0 til 365, vurdere tolerance og klinisk effekt. MR vil blive udført ved screening, måned 6 og 12.

• Primært resultat: Ændring fra baseline i osteopontin-niveau i CSF på dag 4. CSF-niveau forventes at normaliseres.
• Sekundære resultater: Biologiske resultater i CSF (IgG-syntese, Tumor Necrosis Factor α, neurofilament) på dag 4; forsinkelse for at genvinde præ-terapeutiske niveauer af biologiske mål i CSF (dag 21, dag 180); kliniske data (gangtid, ni-hullers peg-test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), træthedsintensitetsskala) på hvert tidspunkt og hjerne-MR-volumetri på dag 180 og dag 365.
• Studiedesign: monocentrisk prospektivt randomiseret åbent klinisk forsøg (fase II).
• Berettigelseskriterier:

Inklusionskriterier:

• Alder ≥45 år,
• mand eller kvinde ;
• Sekundær eller primær progressiv MS, i progressiv fase siden >2 år;
• EDSS ≥6,0;
• Fravær af alternativ terapi.

Eksklusionskriterier:

• Relapsing-remitting fase af MS;
• Kontraindikation til MR, lumbalpunktur, Trendelenburg-stilling ;
• Aktiv infektion eller immunsuppressiv tilstand eller behandling (faktisk eller mindre end 6 måneder);
• Tidligere behandling med rituximab;

• Demens eller svær psykiatrisk lidelse.

  • Armnummer eller etiket og armtype:

eksperimentel = Rituximab IT og Rituximab IT + IV grupper; komparator = kontrolgruppe (methylprednisolon).

• Interventioner: Tre grupper af 4 patienter behandles på dag 0: 1) Kontrolgruppe: modtager en enkelt puls af IV methylprednisolon (120 mg); 2) Rituximab IT-gruppe: Modtag en enkelt intratekal infusion af rituximab (med IV methylprednisolon 120 mg for at undgå bivirkninger); 3) Rituximab IT + IV gruppe: modtager samme som tidligere og IV rituximab (375 mg/m2) samme dag.
• Antal forsøgspersoner: 4 pr. gruppe, med i alt 12 patienter.
• Statistisk analyse: Målprøvestørrelsen blev estimeret baseret på et forventet resultat af fuldstændig fjernelse af intrathekal inflammation fra CNS-kompartment, som forventede at normalisere biologiske markører for CSF-inflammation. Den estimerede størrelse var 6,8 i behandlingsgruppen og 3,4 i kontrolgruppen. Vi besluttede at inkludere henholdsvis 8 og 4 patienter i behandlings- og kontrolgrupper. Analyser vil blive udført på det globale signifikansniveau på 0,05, risiko alfa = 0,05 og risiko beta = 0,10. Vi vil bruge SAS 9.1.3 software.