Intratekální rituximab u progresivní roztroušené sklerózy (EFFRITE)

• Pozadí: Roztroušená skleróza (RS) je nejčastější zánětlivé onemocnění vedoucí k poškození u mladých lidí. Ačkoli je nyní k dispozici mnoho léků pro léčbu časné relabující-remitující fáze RS (RR-MS), postižení je většinou spojeno se sekundární progresivní fází RS. Protože se neprokázalo, že by žádná léčba účinně zabránila nebo vyléčila tuto progresivní fázi, léčba této fáze zůstává náročná. Ve skutečnosti je progresivní fáze spojena s intratekální kompartmentalizací zánětu ve tvaru plotu, což vede k nedostupnosti většiny imunosupresivních léků. V důsledku toho výzkumníci navrhují posunout terapeutické paradigma u RS k novému paradigmatu založenému na intratekální infuzi monoklonálních protilátek (mAb) zaměřené na eradikaci intratekálního zánětu. Rituximab je mAb zacílená na CD20+ B-lymfocyty. Pozitivní výsledky u RR-MS byly získány po krevní infuzi rituximabu, ale výsledky byly negativní u progresivní RS, pravděpodobně kvůli velmi nízké penetraci hematoencefalickou bariérou. Protože intratekální rituximab se již používá u lymfomů centrálního nervového systému (CNS), výzkumníci navrhují jeho použití tímto způsobem u progresivní RS.

• Podrobný popis: Optimální dávkování rituximabu pro intratekální infuzi bylo zvoleno na základě údajů již získaných u lymfomu CNS, přičemž se uznává, že 20 mg nabízí vyšší dávku s dobrým profilem tolerance. Aby se izoloval účinek rituximabu, je kontrolní skupina léčena steroidy, protože před infuzí rituximabu jsou vyžadovány steroidy. Deplece B-lymfocytů v mozkomíšním moku bude navíc pravděpodobně přechodná, jako je tomu při podání rituximabu do krve. Za předpokladu, že repopulace B-buněk CSF může být usnadněna periferními B-buňkami, byla přidělena skupina, která také obdržela krevní infuzi rituximabu. CSF bude vyšetřen v několika časových bodech, aby se posoudil časový rámec biologického účinku získaného v CSF.

Tři skupiny po 4 pacientech jsou léčeny v den 0:

1. Kontrolní skupina: dostane jeden pulz intravenózního (IV) methylprednisolonu (120 mg);
2. Intratekální (IT) skupina s rituximabem: dostat jednu intratekální infuzi rituximabu (s IV methylprednisolonem 120 mg, aby se zabránilo nežádoucímu účinku);
3. Skupina s rituximabem IT + IV: dostaňte stejný den jako předchozí a IV rituximab (375 mg/m2) ve stejný den.

CSF a krev se odeberou pro studii v den 0 (před léčbou), den 4, den 21 a den 180. Monitorování B-lymfocytů v krvi bude také provedeno v den 365. V každém časovém bodě od 0. do 365. dne bude provedeno podrobné klinické monitorování (doba chůze, devítijamkový test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), stupnice intenzity únavy), přičemž se vyhodnotí tolerance a klinické účinek. MRI se bude provádět při screeningu v 6. a 12. měsíci.

• Primární výsledek: Změna hladiny osteopontinu v CSF oproti výchozí hodnotě 4. den. Očekává se, že se hladina CSF normalizuje.
• Sekundární výsledky: Biologické výsledky v CSF (syntéza IgG, faktor nekrózy nádorů α, neurofilamenta) 4. den; zpoždění opětovného získání předterapeutických hladin biologických cílů v CSF (den 21, den 180); klinická data (doba chůze, devítijamkový test kolíků, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), stupnice intenzity únavy) v každém časovém bodě a volumetrie MRI mozku v den 180 a den 365.
• Design studie: monocentrická prospektivní randomizovaná otevřená klinická studie (fáze II).
• Kritéria způsobilosti:

Kritéria pro zařazení:

• věk ≥45 let,
• muž nebo žena ;
• Sekundární nebo primárně progresivní RS, v progresivní fázi od >2 let;
• EDSS ≥6,0;
• Absence alternativní terapie.

Kritéria vyloučení:

• Recidivující-remitující fáze RS;
• Kontraindikace MRI, lumbální punkce, Trendelenburgova poloha ;
• Aktivní infekce nebo imunosupresivní stav nebo léčba (aktuální nebo kratší než 6 měsíců);
• Dřívější léčba rituximabem;

• Demence nebo těžká psychiatrická porucha.

  • Číslo nebo štítek ramene a typ ramene:

experimentální = Rituximab IT a Rituximab IT + IV skupiny; komparátor = kontrolní skupina (methylprednisolon).

• Intervence: Tři skupiny po 4 pacientech jsou léčeny v den 0: 1) Kontrolní skupina: dostane jeden pulz IV methylprednisolonu (120 mg); 2) Rituximab IT skupina: dostat jednu intratekální infuzi rituximabu (s IV methylprednisolonem 120 mg, aby se zabránilo vedlejšímu účinku); 3) Rituximab IT + IV skupina: dostat stejný jako předchozí a IV rituximab (375 mg/m2) ve stejný den.
• Počet subjektů: 4 na skupinu, celkem 12 pacientů.
• Statistická analýza: velikost cílového vzorku byla odhadnuta na základě očekávaného výsledku úplného odstranění intratekálního zánětu z kompartmentu CNS, u kterého se očekávalo normalizace biologických markerů zánětu CSF. Odhadovaná velikost byla 6,8 v léčené skupině a 3,4 v kontrolní skupině. Rozhodli jsme se zařadit 8 a 4 pacienty do léčebné a kontrolní skupiny. Analýzy budou provedeny na globální hladině významnosti 0,05, riziko alfa = 0,05 a riziko beta = 0,10. Použijeme SAS 9.1.3 software.