Intrathecaal rituximab bij progressieve multiple sclerose (EFFRITE)

• Achtergrond: Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende inflammatoire aandoening die leidt tot beperkingen bij jonge mensen. Hoewel er nu veel geneesmiddelen beschikbaar zijn om de vroege relapsing-remitting-fase van MS (RR-MS) te behandelen, houdt de stoornis meestal verband met de secundaire progressieve fase van MS. Aangezien geen enkele behandeling bewezen heeft deze progressieve fase efficiënt te voorkomen of te genezen, blijft de behandeling van deze fase een uitdaging. In feite wordt de progressieve fase geassocieerd met een omsloten intrathecale compartimentering van ontsteking, wat leidt tot de onbeschikbaarheid van de meeste immunosuppressiva. Als gevolg hiervan stellen onderzoekers hier voor om het therapeutische paradigma bij MS te verschuiven naar een nieuw paradigma gebaseerd op intrathecale infusie van monoklonale antilichamen (mAb) gericht op het uitroeien van intrathecale ontsteking. Rituximab is een mAb gericht op CD20+ B-lymfocyten. Positieve resultaten bij RR-MS werden verkregen na bloedinfusie van rituximab, maar de resultaten waren negatief bij progressieve MS, waarschijnlijk als gevolg van de zeer lage penetratie van de bloed-hersenbarrière. Aangezien intrathecaal rituximab al wordt gebruikt bij lymfomen van het centrale zenuwstelsel (CZS), stellen onderzoekers voor om het op deze manier te gebruiken bij progressieve MS.

• Gedetailleerde beschrijving: Een optimale dosering van rituximab voor intrathecale infusie werd gekozen op basis van reeds verkregen gegevens over CZS-lymfoom, waarbij werd erkend dat 20 mg de hogere dosering biedt met een goed tolerantieprofiel. Om het rituximab-effect te isoleren, wordt een controlegroep behandeld met steroïden, aangezien steroïden nodig zijn vóór rituximab-infusie. Bovendien zal de depletie van B-lymfocyten in CSF waarschijnlijk van voorbijgaande aard zijn, zoals het geval is wanneer rituximab in het bloed wordt toegediend. Ervan uitgaande dat de herpopulatie van CSF-B-cellen mogelijk wordt vergemakkelijkt door perifere B-cellen, werd een groep toegewezen om ook bloedinfusie van rituximab te krijgen. CSF zal op meerdere tijdstippen worden onderzocht om het tijdsbestek van het verkregen biologische effect in CSF te beoordelen.

Op dag 0 worden drie groepen van 4 patiënten behandeld:

1. Controlegroep: ontvang een enkele puls van intraveneus (IV) methylprednisolon (120 mg);
2. Rituximab intrathecale (IT) groep: ontvang een enkele intrathecale infusie van rituximab (met IV methylprednisolon 120 mg om bijwerkingen te voorkomen);
3. Rituximab IT + IV-groep: ontvang hetzelfde als vorige en IV rituximab (375 mg/m2) op dezelfde dag.

CSF en bloed worden afgenomen voor onderzoek op dag 0 (vóór de behandeling), dag 4, dag 21 en dag 180. Controle van B-lymfocyten in het bloed vindt ook plaats op dag 365. Op elk tijdstip van dag 0 tot 365 wordt een gedetailleerde klinische monitoring uitgevoerd (looptijd, 9-holes peg-test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), vermoeidheidsintensiteitsschaal) effect. MRI zal worden gedaan bij screening, maanden 6 en 12.

• Primaire uitkomstmaat: verandering ten opzichte van baseline in osteopontinespiegel in CSF op dag 4. CSF-spiegel zal naar verwachting normaliseren.
• Secundaire uitkomsten: biologische uitkomsten in CSF (IgG-synthese, tumornecrosefactor α, neurofilament) op dag 4; vertraging om pretherapeutische niveaus van biologische doelwitten in CSF te herstellen (dag 21, dag 180); klinische gegevens (looptijd, 9-holes peg-test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), vermoeidheidsintensiteitsschaal) op elk tijdstip, en hersen-MRI-volumetrie op dag 180 en dag 365.
• Onderzoeksopzet: monocentrisch prospectief gerandomiseerd open klinisch onderzoek (fase II).
• Geschiktheidscriteria:

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥45 jaar,
• man of vrouw ;
• Secundaire of primaire progressieve MS, in progressieve fase sinds >2 jaar;
• EDSS ≥6,0;
• Afwezigheid van alternatieve therapie.

Uitsluitingscriteria:

• Relapsing-remitting fase van MS;
• Contra-indicatie voor MRI, lumbaalpunctie, Trendelenburg-positie;
• Actieve infectie of immunosuppressieve toestand of behandeling (feitelijk of minder dan 6 maanden);
• Eerdere behandeling met rituximab;

• Dementie of ernstige psychiatrische stoornis.

  • Armnummer of label en armtype:

experimenteel = Rituximab IT en Rituximab IT + IV groepen; comparator = controlegroep (methylprednisolon).

• Interventies: Drie groepen van 4 patiënten worden behandeld op dag 0: 1) Controlegroep: ontvang een enkele puls van IV methylprednisolon (120 mg); 2) Rituximab IT-groep: ontvang een enkele intrathecale infusie van rituximab (met IV methylprednisolon 120 mg om bijwerkingen te voorkomen); 3) Rituximab IT + IV-groep: ontvang hetzelfde als voorheen en IV rituximab (375 mg/m2) op dezelfde dag.
• Aantal proefpersonen: 4 per groep, met in totaal 12 patiënten.
• Statistische analyse: de doelmonstergrootte werd geschat op basis van een verwacht resultaat van volledige klaring van intrathecale ontsteking uit het CZS-compartiment, wat naar verwachting de biologische markers van CSF-ontsteking zou normaliseren. De geschatte grootte was 6,8 in de behandelingsgroep en 3,4 in de controlegroep. We besloten om respectievelijk 8 en 4 patiënten op te nemen in behandelings- en controlegroepen. Analyses worden uitgevoerd op het globale significantieniveau van 0,05, risico-alfa = 0,05 en risico-bèta = 0,10. We zullen de SAS 9.1.3 gebruiken software.