Rituximab intratecale nella sclerosi multipla progressiva (EFFRITE)

• Contesto: la sclerosi multipla (SM) è la malattia infiammatoria più frequente che porta a menomazioni nei giovani. Sebbene siano ora disponibili molti farmaci per il trattamento della fase precoce recidivante-remittente della SM (RR-SM), la compromissione è per lo più legata alla fase secondaria progressiva della SM. Poiché nessun trattamento ha dimostrato di prevenire o curare efficacemente questa fase progressiva, il trattamento di questa fase rimane impegnativo. Infatti, la fase progressiva è associata a una compartimentazione intratecale dell'infiammazione, che porta all'indisponibilità della maggior parte dei farmaci immunosoppressori. Di conseguenza, i ricercatori qui propongono di spostare il paradigma terapeutico nella SM in un nuovo paradigma basato sull'infusione intratecale di anticorpi monoclonali (mAb) volti a sradicare l'infiammazione intratecale. Rituximab è un mAb mirato ai linfociti B CD20+. Risultati positivi nella SM-RR sono stati ottenuti dopo l'infusione ematica di rituximab, ma i risultati sono stati negativi nella SM progressiva, probabilmente a causa della penetrazione molto bassa della barriera ematoencefalica. Poiché il rituximab intratecale è già utilizzato nei linfomi del sistema nervoso centrale (SNC), i ricercatori propongono di utilizzarlo in questo modo nella SM progressiva.

• Descrizione dettagliata: è stato scelto un dosaggio ottimale di rituximab per l'infusione intratecale utilizzando i dati già ottenuti nel linfoma del SNC, riconoscendo che 20 mg offre il dosaggio più elevato con un buon profilo di tolleranza. Per isolare l'effetto di rituximab, un gruppo di controllo viene trattato con steroidi poiché gli steroidi sono necessari prima dell'infusione di rituximab. Inoltre, la deplezione dei linfociti B nel liquido cerebrospinale sarà probabilmente transitoria, come avviene quando il rituximab viene infuso nel sangue. Supponendo che il ripopolamento delle cellule B del CSF possa essere facilitato dalle cellule B periferiche, un gruppo è stato assegnato a ricevere anche l'infusione di sangue di rituximab. Il CSF sarà esaminato in più punti temporali per valutare il periodo di tempo dell'effetto biologico ottenuto nel CSF.

Tre gruppi di 4 pazienti sono trattati al giorno 0:

1. Gruppo di controllo: ricevere un singolo impulso di metilprednisolone per via endovenosa (IV) (120 mg);
2. Gruppo Rituximab intratecale (IT): ricevere una singola infusione intratecale di rituximab (con 120 mg di metilprednisolone EV per evitare effetti collaterali);
3. Gruppo Rituximab IT + IV: ricevere lo stesso del precedente e rituximab IV (375 mg/m2) lo stesso giorno.

Il liquor e il sangue verranno prelevati per lo studio al giorno 0 (prima del trattamento), al giorno 4, al giorno 21 e al giorno 180. Anche il monitoraggio dei linfociti B nel sangue sarà effettuato al giorno 365. Un monitoraggio clinico dettagliato (tempo di percorrenza, test del piolo a nove buche, punteggio di stato di disabilità esteso (EDSS), test delle modalità delle cifre dei simboli (SDMT), scala di intensità della fatica) verrà eseguito in ogni momento dal giorno 0 al 365, valutando la tolleranza e la valutazione clinica effetto. La risonanza magnetica verrà eseguita allo screening, mesi 6 e 12.

• Esito primario: variazione rispetto al basale del livello di osteopontina nel liquido cerebrospinale al giorno 4. Si prevede che il livello del liquido cerebrospinale si normalizzi.
• Esiti secondari: esiti biologici nel CSF (sintesi di IgG, fattore di necrosi tumorale α, neurofilamento) al giorno 4; ritardo nel riguadagnare livelli pre-terapeutici di bersagli biologici nel CSF (giorno 21, giorno 180); dati clinici (tempo di percorrenza, test del piolo a nove fori, punteggio di stato di disabilità espanso (EDSS), test delle modalità delle cifre dei simboli (SDMT), scala dell'intensità della fatica) in ogni punto temporale e volumetria della risonanza magnetica cerebrale al giorno 180 e al giorno 365.
• Disegno dello studio: sperimentazione clinica aperta randomizzata prospettica monocentrica (fase II).
• Criteri di ammissibilità:

Criterio di inclusione:

• Età ≥45 anni,
• maschio o femmina ;
• SM secondaria o primaria progressiva, in fase progressiva da >2 anni;
• EDSS ≥6.0 ;
• Assenza di terapia alternativa.

Criteri di esclusione:

• Fase recidivante-remittente della SM;
• Controindicazione alla risonanza magnetica, puntura lombare, posizione Trendelenburg ;
• Infezione attiva o stato o trattamento immunosoppressivo (attuale o inferiore a 6 mesi);
• Trattamento precedente con rituximab;

• Demenza o grave disturbo psichiatrico.

  • Numero di braccio o etichetta e tipo di braccio:

sperimentale = gruppi Rituximab IT e Rituximab IT + IV; comparatore = gruppo di controllo (metilprednisolone).

• Interventi: Tre gruppi di 4 pazienti vengono trattati al giorno 0: 1) Gruppo di controllo: ricevere un singolo impulso di metilprednisolone IV (120 mg); 2) Gruppo Rituximab IT: ricevere una singola infusione intratecale di rituximab (con 120 mg di metilprednisolone EV per evitare effetti collaterali); 3) Gruppo Rituximab IT + IV: ricevere lo stesso del precedente e rituximab IV (375 mg/m2) lo stesso giorno.
• Numero di soggetti: 4 per gruppo, per un totale di 12 pazienti.
• Analisi statistica: la dimensione del campione target è stata stimata sulla base di un risultato atteso di completa eliminazione dell'infiammazione intratecale dal compartimento del SNC, che prevedeva la normalizzazione dei marcatori biologici dell'infiammazione del CSF. La dimensione stimata era 6,8 nel gruppo di trattamento e 3,4 nel gruppo di controllo. Abbiamo deciso di includere rispettivamente 8 e 4 pazienti nei gruppi di trattamento e di controllo. Le analisi saranno eseguite al livello globale di significatività 0,05, alfa di rischio = 0,05 e beta di rischio = 0,10. Useremo il SAS 9.1.3 Software.