Intratekaalinen rituksimabi progressiivisessa multippeliskleroosissa (EFFRITE)

• Taustaa: Multippeliskleroosi (MS) on yleisin nuorten vajaatoimintaan johtava tulehdussairaus. Vaikka monia lääkkeitä on nyt saatavilla MS-taudin varhaisen uusiutuvan ja remittoivan vaiheen (RR-MS) hoitoon, heikkeneminen liittyy enimmäkseen MS-taudin toissijaisesti etenevään vaiheeseen. Koska mikään hoito ei osoittautunut tehokkaaksi ehkäisevän tai parantavan tätä etenevää vaihetta, tämän vaiheen hoitaminen on edelleen haastavaa. Itse asiassa etenevä vaihe liittyy tulehduksen aidan ympäröimään intratekaaliseen lokeroitumiseen, mikä johtaa useimpien immunosuppressiivisten lääkkeiden puuttumiseen. Tämän seurauksena tutkijat ehdottavat tässä terapeuttisen paradigman siirtämistä MS:ssä uuteen paradigmaan, joka perustuu monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) intratekaaliseen infuusioon, jonka tarkoituksena on poistaa intratekaalinen tulehdus. Rituksimabi on CD20+ B-lymfosyyteihin kohdistuva mAb. Positiivisia tuloksia RR-MS:ssä saatiin rituksimabin veri-infuusion jälkeen, mutta tulokset olivat negatiivisia etenevässä MS-taudissa, mikä johtuu luultavasti veri-aivoesteen erittäin vähäisestä tunkeutumisesta. Koska intratekaalista rituksimabia käytetään jo keskushermoston (CNS) lymfoomissa, tutkijat ehdottavat sen käyttöä tällä tavalla etenevässä MS-taudissa.

• Yksityiskohtainen kuvaus: Optimaalinen rituksimabin annos intratekaalista infuusiota varten valittiin keskushermoston lymfoomasta jo saatujen tietojen perusteella, mikä totesi, että 20 mg tarjoaa suuremman annoksen hyvän sietokyvyn kanssa. Rituksimabivaikutuksen eristämiseksi kontrolliryhmää hoidetaan steroideilla, koska steroideja tarvitaan ennen rituksimabi-infuusiota. Lisäksi B-lymfosyyttien väheneminen aivo-selkäydinnesteessä on todennäköisesti ohimenevää, kuten silloin, kun rituksimabi infusoidaan vereen. Olettaen, että perifeeriset B-solut voivat helpottaa CSF:n B-solujen uudelleenpopulaatiota, määrättiin ryhmä, joka saa myös rituksimabin veri-infuusion. CSF tutkitaan useissa aikapisteissä CSF:ssä saadun biologisen vaikutuksen aikakehyksen arvioimiseksi.

Kolme 4 potilaan ryhmää hoidetaan päivänä 0:

1. Kontrolliryhmä: saavat yhden pulssin suonensisäistä (IV) metyyliprednisolonia (120 mg);
2. Rituksimabin intratekaalinen (IT) ryhmä: saavat yhden rituksimabin intratekaalisen infuusion (IV metyyliprednisolonia 120 mg sivuvaikutusten välttämiseksi);
3. Rituksimabi IT + IV ryhmä: saavat saman kuin edellinen ja IV rituksimabi (375mg/m2) samana päivänä.

CSF ja veri otetaan tutkimusta varten päivänä 0 (ennen hoitoa), päivänä 4, päivänä 21 ja päivänä 180. B-lymfosyyttien seuranta veressä tehdään myös päivänä 365. Yksityiskohtainen kliininen seuranta (kävelyaika, yhdeksän reiän testi, laajennettu vammaisuuden pistemäärä (EDSS), symbolinumeroiden modaliteettitesti (SDMT), väsymyksen intensiteetin asteikko) tehdään jokaisena ajankohtana päivinä 0–365, arvioiden toleranssia ja kliinistä tilannetta. vaikutus. Magneettikuvaus tehdään seulonnan yhteydessä kuukausina 6 ja 12.

• Ensisijainen tulos : Aivo-selkäydinnesteen osteopontiinitason muutos lähtötasosta päivänä 4. Aivo-selkäydinnesteen tason odotetaan normalisoituvan.
• Toissijaiset tulokset: Biologiset tulokset CSF:ssä (IgG-synteesi, tuumorinekroositekijä α, neurofilamentti) päivänä 4; viivästyminen aivo-selkäydinnesteen biologisten kohteiden terapeuttisten tasojen palauttamisessa (päivä 21, päivä 180); kliiniset tiedot (kävelyaika, yhdeksän reiän testi, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities -testi (SDMT), väsymyksen intensiteettiasteikko) kullakin aikapisteellä ja aivojen MRI-tilavuus päivinä 180 ja 365.
• Tutkimussuunnitelma: yksikeskinen prospektiivinen satunnaistettu avoin kliininen tutkimus (vaihe II).
• Kelpoisuusvaatimukset:

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 45 vuotta,
• mies vai nainen ;
• Toissijainen tai primaarinen etenevä MS, etenevässä vaiheessa yli 2 vuotta;
• EDSS ≥6,0;
• Vaihtoehtoisen hoidon puuttuminen.

Poissulkemiskriteerit:

• MS:n uusiutuva-remittoiva vaihe;
• Vasta-aihe magneettikuvaukseen, lannepunktio, Trendelenburgin asento ;
• Aktiivinen infektio tai immunosuppressiotila tai hoito (todellinen tai alle 6 kuukautta);
• Aikaisempi hoito rituksimabilla;

• Dementia tai vakava psyykkinen häiriö.

  • Varren numero tai tarra ja varren tyyppi:

kokeellinen = Rituximab IT ja Rituximab IT + IV ryhmät; vertailuryhmä = kontrolliryhmä (metyyliprednisoloni).

• Interventiot: Kolmea 4 potilaan ryhmää hoidetaan päivänä 0: 1) Kontrolliryhmä: saavat yksittäisen IV pulssin metyyliprednisolonia (120 mg); 2) Rituximab IT -ryhmä: saavat yhden rituksimabin intratekaalisen infuusion (ja IV metyyliprednisolonia 120 mg sivuvaikutusten välttämiseksi); 3) Rituksimabi IT + IV ryhmä: saavat saman kuin edellinen ja IV rituksimabi (375mg/m2) samana päivänä.
• Tutkittavien lukumäärä: 4 per ryhmä, yhteensä 12 potilasta.
• Tilastollinen analyysi: kohdenäytteen koko arvioitiin perustuen odotettuun tulokseen intratekaalisen tulehduksen täydellisestä puhdistumisesta keskushermosto-osastosta, jonka odotettiin normalisoivan aivo-selkäydinnesteen tulehduksen biologisia markkereita. Arvioitu koko oli 6,8 hoitoryhmässä ja 3,4 kontrolliryhmässä. Päätimme sisällyttää hoito- ja kontrolliryhmiin 8 ja 4 potilasta. Analyysit suoritetaan maailmanlaajuisella merkitsevyystasolla 0,05, riski alfa = 0,05 ja riski beeta = 0,10. Käytämme SAS 9.1.3 ohjelmisto.