Rituximab intratecal en esclerosis múltiple progresiva (EFFRITE)

• Antecedentes: la esclerosis múltiple (EM) es el trastorno inflamatorio más frecuente que conduce a deficiencias en los jóvenes. Aunque ahora hay muchos medicamentos disponibles para tratar la fase temprana remitente-recurrente de la EM (EM-RR), el deterioro está relacionado principalmente con la fase progresiva secundaria de la EM. Dado que ningún tratamiento demostró prevenir o curar de manera eficiente esta fase progresiva, el tratamiento de esta fase sigue siendo un desafío. De hecho, la fase progresiva se asocia con una compartimentación intratecal delimitada de la inflamación, lo que conduce a la falta de disponibilidad de la mayoría de los fármacos inmunosupresores. Como consecuencia, los investigadores aquí proponen cambiar el paradigma terapéutico en la EM a un nuevo paradigma basado en la infusión intratecal de anticuerpos monoclonales (mAb) destinados a erradicar la inflamación intratecal. Rituximab es un mAb dirigido a los linfocitos B CD20+. Se obtuvieron resultados positivos en la EMRR después de la infusión de sangre de rituximab, pero los resultados fueron negativos en la EM progresiva, probablemente debido a la muy baja penetración de la barrera hematoencefálica. Dado que el rituximab intratecal ya se usa en los linfomas del sistema nervioso central (SNC), los investigadores proponen usarlo de esta manera en la EM progresiva.

• Descripción detallada: Se eligió una dosis óptima de rituximab para infusión intratecal utilizando datos ya obtenidos en linfoma del SNC, reconociendo que 20 mg ofrece la dosis más alta con un buen perfil de tolerancia. Para aislar el efecto de rituximab, un grupo de control se trata con esteroides, ya que se requieren esteroides antes de la infusión de rituximab. Además, la depleción de linfocitos B en el LCR probablemente será transitoria, como lo es cuando se infunde rituximab en la sangre. Asumiendo que la repoblación de células B del LCR puede ser facilitada por las células B periféricas, se asignó un grupo para recibir también una infusión de sangre de rituximab. El LCR se examinará en varios puntos temporales para evaluar el marco temporal del efecto biológico obtenido en el LCR.

Se tratan tres grupos de 4 pacientes en el día 0:

1. Grupo de control: recibir un pulso único de metilprednisolona intravenosa (IV) (120 mg);
2. Grupo de rituximab intratecal (IT): recibe una única infusión intratecal de rituximab (con 120 mg de metilprednisolona IV para evitar efectos secundarios);
3. Grupo Rituximab IT + IV: recibir lo mismo que el anterior y rituximab IV (375 mg/m2) el mismo día.

Se extraerá LCR y sangre para el estudio el día 0 (antes del tratamiento), el día 4, el día 21 y el día 180. El control de linfocitos B en sangre también se realizará en el día 365. Se realizará un seguimiento clínico detallado (tiempo de caminata, prueba de clavija de nueve hoyos, puntaje de estado de discapacidad ampliado (EDSS), prueba de modalidades de dígitos simbólicos (SDMT), escala de intensidad de fatiga) en cada punto de tiempo desde el día 0 hasta el 365, evaluando la tolerancia y la evaluación clínica. efecto. La resonancia magnética se realizará en la selección, los meses 6 y 12.

• Medida de resultado primaria: cambio desde el inicio en el nivel de osteopontina en el LCR en el día 4. Se espera que el nivel del LCR se normalice.
• Resultados secundarios: resultados biológicos en LCR (síntesis de IgG, factor de necrosis tumoral α, neurofilamento) en el día 4; retraso para recuperar niveles preterapéuticos de dianas biológicas en LCR (día 21, día 180); datos clínicos (tiempo de caminata, prueba de clavija de nueve hoyos, puntaje de estado de discapacidad expandido (EDSS), prueba de modalidades de dígitos simbólicos (SDMT), escala de intensidad de fatiga) en cada punto de tiempo y volumetría de resonancia magnética cerebral en el día 180 y el día 365.
• Diseño del estudio: ensayo clínico abierto aleatorizado prospectivo monocéntrico (fase II).
• Criterio de elegibilidad:

Criterios de inclusión:

• Edad ≥45 años,
• Masculino o femenino ;
• MS progresiva secundaria o primaria, en fase progresiva desde >2 años;
• EDSS ≥6,0;
• Ausencia de terapia alternativa.

Criterio de exclusión:

• Fase remitente-recurrente de la EM;
• Contraindicación para resonancia magnética, punción lumbar, posición de Trendelenburg;
• Infección activa o estado inmunosupresor o tratamiento (actual o menos de 6 meses);
• Tratamiento anterior con rituximab;

• Demencia o trastorno psiquiátrico grave.

  • Número de brazo o etiqueta y tipo de brazo:

experimental = grupos Rituximab IT y Rituximab IT + IV; comparador = Grupo de control (metilprednisolona).

• Intervenciones: Se tratan tres grupos de 4 pacientes en el día 0: 1) Grupo de control: recibe un pulso único de metilprednisolona IV (120 mg); 2) Grupo IT de Rituximab: recibir una única infusión intratecal de rituximab (con 120 mg de metilprednisolona IV para evitar efectos secundarios); 3) Grupo Rituximab IT + IV: recibir lo mismo que el anterior y rituximab IV (375 mg/m2) el mismo día.
• Número de sujetos: 4 por grupo, con un total de 12 pacientes.
• Análisis estadístico: el tamaño de la muestra objetivo se estimó en función de un resultado esperado de eliminación completa de la inflamación intratecal del compartimento del SNC, que se esperaba que normalizara los marcadores biológicos de la inflamación del LCR. El tamaño estimado fue de 6,8 en el grupo de tratamiento y 3,4 en el grupo de control. Decidimos incluir respectivamente 8 y 4 pacientes en los grupos de tratamiento y control. Los análisis se realizarán al nivel de significación global 0,05, riesgo alfa = 0,05 y riesgo beta = 0,10. Usaremos el SAS 9.1.3 software.