Intratekal rituximab vid progressiv multipel skleros (EFFRITE)

• Bakgrund: Multipel skleros (MS) är den vanligaste inflammatoriska sjukdomen som leder till funktionsnedsättning hos unga människor. Även om många läkemedel nu finns tillgängliga för att behandla den tidiga skov-remitterande fasen av MS (RR-MS), är funktionsnedsättningen för det mesta kopplad till den sekundära progressiva fasen av MS. Eftersom ingen behandling visat sig effektivt förhindra eller bota denna progressiva fas, är behandlingen av denna fas fortfarande utmanande. I själva verket är den progressiva fasen associerad med en stängselringad intratekal uppdelning av inflammation, vilket leder till att de flesta immunsuppressiva läkemedel inte är tillgängliga. Som en konsekvens föreslår utredare här att flytta det terapeutiska paradigmet i MS till ett nytt paradigm baserat på intratekal infusion av monoklonala antikroppar (mAb) som syftar till att utrota intratekal inflammation. Rituximab är en mAb riktad mot CD20+ B-lymfocyter. Positiva resultat i RR-MS erhölls efter blodinfusion av rituximab, men resultaten var negativa vid progressiv MS, troligen på grund av den mycket låga penetrationen av blod-hjärnbarriären. Eftersom intratekalt rituximab redan används vid lymfom i centrala nervsystemet (CNS), föreslår utredarna att använda det på detta sätt vid progressiv MS.

• Detaljerad beskrivning: En optimal dos av rituximab för intratekal infusion valdes med hjälp av data som redan erhållits från CNS-lymfom, vilket bekräftar att 20 mg erbjuder den högre dosen med god toleransprofil. För att isolera rituximab-effekten behandlas en kontrollgrupp med steroider eftersom steroider krävs före rituximab-infusion. Dessutom kommer utarmningen av B-lymfocyter i CSF troligen att vara övergående, som när rituximab infunderas i blod. Om man antar att återpopulation av CSF B-celler kan underlättas av perifera B-celler, tilldelades en grupp även få blodinfusion av rituximab. CSF kommer att undersökas vid flera tidpunkter för att bedöma tidsramen för biologisk effekt som erhålls i CSF.

Tre grupper om 4 patienter behandlas på dag 0:

1. Kontrollgrupp: få en enda puls av intravenös (IV) metylprednisolon (120 mg);
2. Rituximab intratekal (IT) grupp: få en enstaka intratekal infusion av rituximab (med IV metylprednisolon 120 mg för att undvika biverkningar);
3. Rituximab IT + IV-grupp: får samma som tidigare och IV rituximab (375 mg/m2) samma dag.

CSF och blod kommer att tas för studier på dag 0 (före behandling), dag 4, dag 21 och dag 180. B-lymfocytövervakning i blod kommer också att göras dag 365. En detaljerad klinisk övervakning (gångtid, nio håls peg-test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), trötthetsintensitetsskala) kommer att göras vid varje tidpunkt från dag 0 till 365, utvärderar tolerans och klinisk effekt. MRT kommer att göras vid screening, månader 6 och 12.

• Primärt utfall: Förändring från baslinjen i osteopontinnivån i CSF vid dag 4. CSF-nivån förväntas normaliseras.
• Sekundära utfall: Biologiska utfall i CSF (IgG-syntes, tumörnekrosfaktor α, neurofilament) vid dag 4; fördröjning för att återfå pre-terapeutiska nivåer av biologiska mål i CSF (dag 21, dag 180); kliniska data (gångtid, niohåls peg-test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), trötthetsintensitetsskala) vid varje tidpunkt och hjärn-MRT-volym vid dag 180 och dag 365.
• Studiedesign: monocentrisk prospektiv randomiserad öppen klinisk prövning (fas II).
• Urvalskriterier:

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥45 år,
• man eller kvinna ;
• Sekundär eller primär progressiv MS, i progressiv fas sedan >2 år;
• EDSS ≥6,0;
• Frånvaro av alternativ terapi.

Exklusions kriterier:

• Återkommande-remitterande fas av MS;
• Kontraindikation för MRT, lumbalpunktion, Trendelenburg position ;
• Aktiv infektion eller immunsuppressivt tillstånd eller behandling (faktisk eller mindre än 6 månader);
• Tidigare behandling med rituximab;

• Demens eller allvarlig psykiatrisk störning.

  • Armnummer eller etikett och armtyp:

experimentell = Rituximab IT- och Rituximab IT + IV-grupper; komparator = kontrollgrupp (metylprednisolon).

• Interventioner: Tre grupper om 4 patienter behandlas på dag 0: 1) Kontrollgrupp: får en enda puls av IV metylprednisolon (120 mg); 2) Rituximab IT-grupp: få en intratekal infusion av rituximab (med IV metylprednisolon 120 mg för att undvika biverkningar); 3) Rituximab IT + IV-grupp: får samma som tidigare och IV rituximab (375 mg/m2) samma dag.
• Antal försökspersoner: 4 per grupp, med totalt 12 patienter.
• Statistisk analys: målprovstorleken uppskattades baserat på ett förväntat resultat av fullständig eliminering av intratekal inflammation från CNS-avdelningen, som förväntades normalisera biologiska markörer för CSF-inflammation. Den uppskattade storleken var 6,8 i behandlingsgruppen och 3,4 i kontrollgruppen. Vi beslutade att inkludera 8 respektive 4 patienter i behandlings- och kontrollgrupper. Analyser kommer att utföras på den globala signifikansnivån 0,05, risk alfa = 0,05 och risk beta = 0,10. Vi kommer att använda SAS 9.1.3 programvara.