Rytuksymab dokanałowy w postępującym stwardnieniu rozsianym (EFFRITE)

• Wstęp: Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą chorobą zapalną prowadzącą do upośledzenia u młodych ludzi. Chociaż obecnie dostępnych jest wiele leków do leczenia wczesnej rzutowo-remisyjnej fazy stwardnienia rozsianego (RR-MS), upośledzenie jest głównie związane z wtórnie postępującą fazą stwardnienia rozsianego. Ponieważ nie udowodniono, że żadne leczenie skutecznie zapobiega lub leczy tę postępującą fazę, leczenie tej fazy pozostaje wyzwaniem. W rzeczywistości faza progresywna jest związana z wewnątrzkanałowym podziałem na przedziały zapalne, co prowadzi do niedostępności większości leków immunosupresyjnych. W konsekwencji badacze proponują tutaj zmianę paradygmatu terapeutycznego w SM na nowy paradygmat oparty na dooponowym wlewie przeciwciał monoklonalnych (mAb) mającym na celu wyeliminowanie zapalenia dokanałowego. Rytuksymab jest mAb ukierunkowanym na limfocyty B CD20+. Pozytywne wyniki w RR-MS uzyskano po infuzji rytuksymabu z krwi, natomiast w postępującej postaci stwardnienia rozsianego wyniki były negatywne, prawdopodobnie z powodu bardzo małej penetracji bariery krew-mózg. Ponieważ dokanałowy rytuksymab jest już stosowany w chłoniakach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), badacze proponują stosowanie go w ten sposób w postępującym SM.

• Szczegółowy opis: Optymalną dawkę rytuksymabu do wlewu dooponowego wybrano na podstawie danych uzyskanych już w przypadku chłoniaka OUN, uznając, że dawka 20 mg zapewnia wyższą dawkę przy dobrym profilu tolerancji. W celu wyizolowania efektu rytuksymabu grupa kontrolna jest leczona steroidami, ponieważ steroidy są wymagane przed wlewem rytuksymabu. Ponadto zmniejszenie liczby limfocytów B w płynie mózgowo-rdzeniowym będzie prawdopodobnie przejściowe, podobnie jak rytuksymab podawany we wlewie do krwi. Zakładając, że repopulacja limfocytów B płynu mózgowo-rdzeniowego może być ułatwiona przez obwodowe limfocyty B, wyznaczono grupę, która otrzymała również wlew rytuksymabu z krwi. Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie zbadany w wielu punktach czasowych, aby ocenić ramy czasowe efektu biologicznego uzyskanego w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Trzy grupy po 4 pacjentów są leczone w dniu 0:

1. Grupa kontrolna: otrzymują pojedynczy puls dożylnego (IV) metyloprednizolonu (120 mg);
2. Grupa z rytuksymabem dokanałowym (IT): otrzymuje pojedynczą infuzję dooponową rytuksymabu (z metyloprednizolonem dożylnym w dawce 120 mg, aby uniknąć skutków ubocznych);
3. Rytuksymab IT + grupa IV: otrzymać to samo co poprzednio i IV rytuksymab (375 mg/m2) tego samego dnia.

Płyn mózgowo-rdzeniowy i krew zostaną pobrane do badania w dniu 0 (przed leczeniem), dniu 4, dniu 21 i dniu 180. Monitorowanie limfocytów B we krwi będzie również wykonywane w dniu 365. W każdym punkcie czasowym od dnia 0 do 365 zostanie przeprowadzone szczegółowe monitorowanie kliniczne (czas marszu, test z dziewięcioma dołkami, rozszerzona ocena statusu niepełnosprawności (EDSS), test modalności symboli cyfrowych (SDMT), skala intensywności zmęczenia) w każdym punkcie czasowym od dnia 0 do 365, oceniająca tolerancję i efekt. MRI zostanie wykonane podczas badań przesiewowych, w 6 i 12 miesiącu.

• Główny wynik: Zmiana poziomu osteopontyny w płynie mózgowo-rdzeniowym w stosunku do wartości wyjściowych w dniu 4. Oczekuje się, że poziom płynu mózgowo-rdzeniowego ulegnie normalizacji.
• Wyniki drugorzędowe: wyniki biologiczne w płynie mózgowo-rdzeniowym (synteza IgG, czynnik martwicy nowotworu α, neurofilament) w dniu 4; opóźnienie do odzyskania przedterapeutycznych poziomów celów biologicznych w płynie mózgowo-rdzeniowym (dzień 21, dzień 180); dane kliniczne (czas marszu, test z dziewięcioma dołkami, rozszerzona ocena statusu niepełnosprawności (EDSS), test modalności symboli cyfrowych (SDMT), skala intensywności zmęczenia) w każdym punkcie czasowym oraz wolumetria MRI mózgu w dniu 180 i dniu 365.
• Projekt badania: monocentryczne, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie kliniczne (faza II).
• Kryteria kwalifikacji:

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥45 lat,
• Mężczyzna czy kobieta ;
• SM wtórnie lub pierwotnie postępujące, w fazie postępującej od >2 lat;
• EDSS ≥6,0;
• Brak alternatywnej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• rzutowo-remisyjna faza SM;
• Przeciwwskazania do MRI, nakłucia lędźwiowego, pozycji Trendelenburga;
• Aktywna infekcja lub stan lub leczenie immunosupresyjne (rzeczywiste lub mniej niż 6 miesięcy);
• Wcześniejsze leczenie rytuksymabem;

• Demencja lub ciężkie zaburzenie psychiczne.

  • Numer ramienia lub etykieta i typ ramienia:

eksperymentalny = grupy Rituximab IT i Rituximab IT + IV; komparator = grupa kontrolna (metyloprednizolon).

• Interwencje: Trzy grupy po 4 pacjentów są leczone w dniu 0: 1) Grupa kontrolna: otrzymuje pojedynczy puls IV metyloprednizolonu (120 mg); 2) grupa Rituximab IT: otrzymać pojedynczą infuzję dooponową rytuksymabu (z IV metyloprednizolonem 120 mg, aby uniknąć skutków ubocznych); 3) Rytuksymab IT + grupa IV: otrzymać to samo co poprzednio i IV rytuksymab (375 mg/m2) tego samego dnia.
• Liczba pacjentów: 4 na grupę, w sumie 12 pacjentów.
• Analiza statystyczna: docelową wielkość próby oszacowano na podstawie oczekiwanego wyniku całkowitego usunięcia zapalenia wewnątrzkanałowego z przedziału OUN, co miało normalizować biologiczne markery zapalenia płynu mózgowo-rdzeniowego. Oszacowana wielkość wynosiła 6,8 w grupie leczonej i 3,4 w grupie kontrolnej. Postanowiliśmy włączyć odpowiednio 8 i 4 pacjentów do grupy leczonej i kontrolnej. Analizy zostaną przeprowadzone na globalnym poziomie istotności 0,05, ryzyko alfa = 0,05 i ryzyko beta = 0,10. Będziemy używać SAS 9.1.3 oprogramowanie.