Intrathekales Rituximab bei progressiver Multipler Sklerose (EFFRITE)

• Hintergrund : Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste entzündliche Erkrankung, die bei jungen Menschen zu Beeinträchtigungen führt. Obwohl mittlerweile viele Medikamente zur Behandlung der frühen schubförmig remittierenden Phase der MS (RR-MS) zur Verfügung stehen, ist die Beeinträchtigung meist mit der sekundär progredienten Phase der MS verbunden. Da sich keine Behandlung als wirksam erwiesen hat, um diese fortschreitende Phase zu verhindern oder zu heilen, bleibt die Behandlung dieser Phase eine Herausforderung. Tatsächlich ist die progressive Phase mit einer umzäunten intrathekalen Kompartimentierung der Entzündung verbunden, was dazu führt, dass die meisten immunsuppressiven Medikamente nicht verfügbar sind. Infolgedessen schlagen die Forscher hier vor, das therapeutische Paradigma bei MS auf ein neues Paradigma umzustellen, das auf der intrathekalen Infusion von monoklonalen Antikörpern (mAb) basiert, die darauf abzielen, intrathekale Entzündungen auszurotten. Rituximab ist ein mAb, der auf CD20+ B-Lymphozyten abzielt. Positive Ergebnisse bei RR-MS wurden nach Blutinfusion von Rituximab erhalten, aber Ergebnisse waren bei progressiver MS negativ, wahrscheinlich aufgrund der sehr geringen Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke. Da intrathekales Rituximab bereits bei Lymphomen des Zentralnervensystems (ZNS) verwendet wird, schlagen Forscher vor, es auf diese Weise bei progressiver MS zu verwenden.

• Ausführliche Beschreibung: Eine optimale Dosierung von Rituximab für die intrathekale Infusion wurde unter Verwendung von Daten ausgewählt, die bereits beim ZNS-Lymphom erhalten wurden, wobei anerkannt wurde, dass 20 mg die höhere Dosierung mit gutem Verträglichkeitsprofil bieten. Um die Wirkung von Rituximab zu isolieren, wird eine Kontrollgruppe mit Steroiden behandelt, da Steroide vor der Rituximab-Infusion erforderlich sind. Darüber hinaus wird die Depletion der B-Lymphozyten im Liquor wahrscheinlich vorübergehend sein, wie es der Fall ist, wenn Rituximab in Blut infundiert wird. Unter der Annahme, dass die Repopulation der Liquor-B-Zellen durch periphere B-Zellen erleichtert werden könnte, wurde einer Gruppe zugeteilt, auch eine Blutinfusion mit Rituximab zu erhalten. Der Liquor wird zu mehreren Zeitpunkten untersucht, um den Zeitrahmen der im Liquor erhaltenen biologischen Wirkung zu bewerten.

Am Tag 0 werden drei Gruppen von 4 Patienten behandelt:

1. Kontrollgruppe: erhält einen einzelnen Impuls von intravenösem (IV) Methylprednisolon (120 mg);
2. Intrathekale (IT) Rituximab-Gruppe: Erhalten Sie eine einzelne intrathekale Rituximab-Infusion (mit Methylprednisolon 120 mg i.v., um Nebenwirkungen zu vermeiden);
3. Rituximab IT + IV-Gruppe: Erhalten Sie dasselbe wie zuvor und IV Rituximab (375 mg/m2) am selben Tag.

Liquor und Blut werden für die Untersuchung an Tag 0 (vor der Behandlung), Tag 4, Tag 21 und Tag 180 entnommen. Eine Überwachung der B-Lymphozyten im Blut wird auch an Tag 365 durchgeführt. Eine detaillierte klinische Überwachung (Gehzeit, Neun-Loch-Peg-Test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Ermüdungsintensitätsskala) wird zu jedem Zeitpunkt von Tag 0 bis 365 durchgeführt, um die Toleranz und die Klinik zu bewerten Wirkung. MRT wird beim Screening in den Monaten 6 und 12 durchgeführt.

• Primärer Endpunkt: Veränderung des Osteopontinspiegels im Liquor gegenüber dem Ausgangswert an Tag 4. Es wird erwartet, dass sich der Liquorspiegel normalisiert.
• Sekundäre Ergebnisse: Biologische Ergebnisse im Liquor (IgG-Synthese, Tumornekrosefaktor α, Neurofilament) an Tag 4; Verzögerung zur Wiedererlangung der prätherapeutischen Konzentrationen von biologischen Zielen im Liquor (Tag 21, Tag 180); klinische Daten (Gehzeit, Neun-Loch-Peg-Test, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Ermüdungsintensitätsskala) zu jedem Zeitpunkt und Gehirn-MRT-Volumetrie an Tag 180 und Tag 365.
• Studiendesign: Monozentrische, prospektive, randomisierte, offene klinische Studie (Phase II).
• Zulassungskriterien:

Einschlusskriterien:

• Alter ≥45 Jahre,
• männlich oder weiblich ;
• Sekundäre oder primär progrediente MS, in progredienter Phase seit >2 Jahren;
• EDSS ≥6,0;
• Fehlen alternativer Therapien.

Ausschlusskriterien:

• Schubförmig remittierende Phase von MS;
• Kontraindikation für MRT, Lumbalpunktion, Trendelenburg-Position;
• Aktive Infektion oder immunsuppressiver Zustand oder Behandlung (tatsächlich oder weniger als 6 Monate);
• Frühere Behandlung mit Rituximab;

• Demenz oder schwere psychiatrische Störung.

  • Armnummer oder Etikett und Armtyp:

experimentell = Rituximab IT- und Rituximab IT + IV-Gruppen; Vergleichsgruppe = Kontrollgruppe (Methylprednisolon).

• Interventionen: Drei Gruppen von 4 Patienten werden am Tag 0 behandelt: 1) Kontrollgruppe: erhält einen einzelnen Impuls IV Methylprednisolon (120 mg); 2) Rituximab-IT-Gruppe: Erhalten Sie eine einzelne intrathekale Infusion von Rituximab (mit IV Methylprednisolon 120 mg, um Nebenwirkungen zu vermeiden); 3) Rituximab IT + IV-Gruppe: Erhalten Sie dasselbe wie zuvor und IV Rituximab (375 mg/m2) am selben Tag.
• Anzahl der Probanden: 4 pro Gruppe mit insgesamt 12 Patienten.
• Statistische Analyse: Die Zielprobengröße wurde basierend auf einem erwarteten Ergebnis einer vollständigen Beseitigung der intrathekalen Entzündung aus dem ZNS-Kompartiment geschätzt, was eine Normalisierung der biologischen Marker der CSF-Entzündung erwarten ließ. Die geschätzte Größe betrug 6,8 in der Behandlungsgruppe und 3,4 in der Kontrollgruppe. Wir entschieden uns, jeweils 8 und 4 Patienten in Behandlungs- und Kontrollgruppen aufzunehmen. Die Analysen werden auf dem globalen Signifikanzniveau von 0,05, Risiko-Alpha = 0,05 und Risiko-Beta = 0,10 durchgeführt. Wir werden SAS 9.1.3 verwenden Software.