Интратекальный ритуксимаб при прогрессирующем рассеянном склерозе (EFFRITE)

• Предыстория: Рассеянный склероз (РС) является наиболее частым воспалительным заболеванием, приводящим к инвалидности у молодых людей. Хотя в настоящее время доступно много лекарств для лечения ранней ремиттирующей фазы рассеянного склероза (RR-MS), нарушения в основном связаны со вторично-прогрессирующей фазой рассеянного склероза. Поскольку не было доказано, что лечение эффективно предотвращает или излечивает эту прогрессирующую фазу, лечение этой фазы остается сложной задачей. Фактически, прогрессирующая фаза связана с интратекальной компартментализацией воспаления, окруженной забором, что приводит к недоступности большинства иммуносупрессивных препаратов. Как следствие, исследователи здесь предлагают сместить терапевтическую парадигму при РС на новую парадигму, основанную на интратекальной инфузии моноклональных антител (мАт), направленную на искоренение интратекального воспаления. Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на CD20+ В-лимфоциты. Положительные результаты при RR-MS были получены после инфузии ритуксимаба в кровь, но результаты были отрицательными при прогрессирующем РС, вероятно, из-за очень низкого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Поскольку интратекальный ритуксимаб уже используется при лимфомах центральной нервной системы (ЦНС), исследователи предлагают использовать его таким же образом при прогрессирующем РС.

• Подробное описание: Оптимальная доза ритуксимаба для интратекальной инфузии была выбрана с использованием данных, уже полученных при лимфоме ЦНС, с учетом того, что 20 мг обеспечивают более высокую дозу с хорошим профилем переносимости. Чтобы изолировать эффект ритуксимаба, контрольную группу лечат стероидами, поскольку стероиды необходимы до инфузии ритуксимаба. Более того, истощение В-лимфоцитов в спинномозговой жидкости, вероятно, будет преходящим, как это бывает при введении ритуксимаба в кровь. Предполагая, что репопуляция В-клеток спинномозговой жидкости может быть облегчена за счет периферических В-клеток, группа была назначена для получения также инфузии крови ритуксимаба. ЦСЖ будет исследоваться в несколько моментов времени для оценки временных рамок биологического эффекта, полученного в ЦСЖ.

Три группы по 4 пациента получают лечение в день 0:

1. Контрольная группа: однократно внутривенно (в/в) метилпреднизолон (120 мг);
2. Группа интратекального (ИТ) ритуксимаба: однократное интратекальное вливание ритуксимаба (с внутривенным введением 120 мг метилпреднизолона во избежание побочных эффектов);
3. Группа ритуксимаб в/о + в/в: получите то же, что и ранее, и в/в ритуксимаб (375 мг/м2) в тот же день.

ЦСЖ и кровь будут взяты для исследования в день 0 (до лечения), день 4, день 21 и день 180. Мониторинг В-лимфоцитов в крови также будет проводиться на 365-й день. Подробный клинический мониторинг (время ходьбы, тест с девятью отверстиями, расширенная оценка состояния инвалидности (EDSS), тест модальностей символьных цифр (SDMT), шкала интенсивности утомления) будет проводиться в каждый момент времени с 0 по 365 день, оценивая толерантность и клинические проявления. эффект. МРТ будет проводиться при скрининге, через 6 и 12 месяцев.

• Первичный результат: изменение по сравнению с исходным уровнем уровня остеопонтина в ЦСЖ на 4-й день. Ожидается, что уровень ЦСЖ нормализуется.
• Вторичные исходы: биологические исходы в спинномозговой жидкости (синтез IgG, фактор некроза опухоли α, нейрофиламент) на 4-й день; задержка восстановления дотерапевтических уровней биологических мишеней в спинномозговой жидкости (день 21, день 180); клинические данные (время ходьбы, тест с девятью отверстиями, расширенная оценка состояния инвалидности (EDSS), тест модальностей символьных цифр (SDMT), шкала интенсивности усталости) в каждый момент времени и объемная МРТ головного мозга на 180-й и 365-й день.
• Дизайн исследования: моноцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование (II фаза).
• Критерии приемлемости:

Критерии включения:

• Возраст ≥45 лет,
• мужчина или женщина ;
• Вторичный или первично-прогрессирующий рассеянный склероз в прогрессирующей фазе более 2 лет;
• ЭДСС ≥6,0;
• Отсутствие альтернативной терапии.

Критерий исключения:

• Ремиттирующая фаза рассеянного склероза;
• Противопоказания к МРТ, люмбальной пункции, положению Тренделенбурга;
• Активная инфекция или иммуносупрессивное состояние или лечение (фактическое или менее 6 месяцев);
• Раннее лечение ритуксимабом;

• Деменция или тяжелое психическое расстройство.

  • Номер руки или этикетка и тип руки:

экспериментальная группа = ритуксимаб в/о и ритуксимаб в/о + в/в; компаратор = контрольная группа (метилпреднизолон).

• Вмешательства: три группы по 4 пациента получают лечение в день 0: 1) контрольная группа: однократно вводят внутривенно импульсно метилпреднизолон (120 мг); 2) группа ритуксимаба ИТ: однократное интратекальное вливание ритуксимаба (с внутривенным введением 120 мг метилпреднизолона, чтобы избежать побочных эффектов); 3) Ритуксимаб в/о + в/в группа: вводите то же, что и ранее, и в/в ритуксимаб (375 мг/м2) в тот же день.
• Количество субъектов: 4 в группе, всего 12 пациентов.
• Статистический анализ: размер целевого образца оценивался на основе ожидаемого результата полного устранения интратекального воспаления из отдела ЦНС, который, как ожидается, нормализует биологические маркеры воспаления ЦСЖ. Расчетный размер составил 6,8 в группе лечения и 3,4 в контрольной группе. Мы решили включить соответственно 8 и 4 пациентов в лечебную и контрольную группы. Анализы будут выполняться на глобальном уровне значимости 0,05, риск альфа = 0,05 и риск бета = 0,10. Мы будем использовать SAS 9.1.3 програмное обеспечение.