진행성 다발성 경화증에서 척수강내 리툭시맙 (EFFRITE)

• 배경 : 다발성 경화증(MS)은 젊은 층에서 손상을 일으키는 가장 흔한 염증성 질환입니다. 현재 MS의 초기 재발-완화기(RR-MS)를 치료하기 위해 많은 약물을 사용할 수 있지만 손상은 대부분 MS의 이차 진행기와 관련이 있습니다. 이 진행 단계를 효과적으로 예방하거나 치유하는 것으로 입증된 치료법이 없기 때문에 이 단계를 치료하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. 사실, 진행 단계는 대부분의 면역억제 약물을 사용할 수 없게 하는 염증의 울타리 고리 척수강 내 구획화와 관련이 있습니다. 그 결과, 연구자들은 경막내 염증을 근절하기 위한 단클론항체(mAb)의 척수강내 주입을 기반으로 하는 새로운 패러다임으로 MS의 치료 패러다임을 전환할 것을 제안합니다. Rituximab은 CD20+ B-림프구를 표적으로 하는 mAb입니다. RR-MS에서 양성 결과는 리툭시맙의 혈액 주입 후 얻었지만 진행성 MS에서는 결과가 음성이었는데 아마도 혈액뇌장벽의 침투가 매우 낮았기 때문일 것입니다. 척수강내 리툭시맙은 이미 중추신경계(CNS) 림프종에 사용되기 때문에 연구자들은 진행성 MS에서 이 방법을 사용할 것을 제안합니다.

• 상세 설명: 척수강내 주입을 위한 리툭시맙의 최적 용량은 CNS 림프종에서 이미 얻은 데이터를 사용하여 선택되었으며, 20mg이 우수한 내약성 프로파일로 더 높은 용량을 제공한다는 것을 인정합니다. Rituximab 효과를 분리하기 위해 Rituximab 주입 전에 스테로이드가 필요하므로 대조군은 스테로이드로 치료합니다. 더욱이 CSF의 B-림프구 고갈은 리툭시맙이 혈액에 주입될 때와 마찬가지로 일시적일 것입니다. CSF B 세포 재증식이 말초 B 세포에 의해 촉진될 수 있다고 가정하고, 리툭시맙의 혈액 주입도 받도록 그룹을 지정했습니다. CSF는 CSF에서 얻은 생물학적 효과의 시간 프레임을 평가하기 위해 여러 시점에서 검사됩니다.

4명의 환자로 구성된 3개의 그룹을 0일에 치료한다:

1. 대조군: 단일 맥박 정맥 주사(IV) 메틸프레드니솔론(120mg);
2. 리툭시맙 척수강내(IT) 그룹: 리툭시맙의 단일 척수강내 주입을 받습니다(부작용을 피하기 위해 IV 메틸프레드니솔론 120mg 포함).
3. 리툭시맙 IT + IV군 : 이전과 동일하게 당일 리툭시맙 IV(375mg/m2) 투여.

연구를 위해 0일(치료 전), 4일, 21일 및 180일에 CSF 및 혈액을 채취할 것입니다. 혈액 내 B-림프구 모니터링도 365일째에 수행됩니다. 자세한 임상 모니터링(보행 시간, 나인홀 페그 테스트, 확장 장애 상태 점수(EDSS), 기호 숫자 양식 테스트(SDMT), 피로 강도 척도)은 0일부터 365일까지 각 시점에서 수행되어 내성 및 임상적 효과. MRI는 스크리닝, 6개월 및 12개월에 수행됩니다.

• 1차 결과: 4일째 CSF의 오스테오폰틴 수준이 기준선에서 변경되었습니다. CSF 수준은 정상화될 것으로 예상됩니다.
• 이차 결과: 4일째 CSF의 생물학적 결과(IgG 합성, 종양 괴사 인자 α, 신경필라멘트); CSF에서 생물학적 표적의 치료 전 수준을 회복하기 위한 지연(21일, 180일); 각 시점의 임상 데이터(보행 시간, 나인홀 페그 테스트, 확장 장애 상태 점수(EDSS), 기호 숫자 양식 테스트(SDMT), 피로 강도 척도) 및 180일 및 365일의 뇌 MRI 용적 측정.
• 연구 설계: 단일 중심적 전향적 무작위 공개 임상 시험(제2상).
• 자격 기준:

포함 기준:

• 연령 ≥45세,
• 남성 또는 여성;
• 이차 또는 일차 진행성 MS, >2년 이후 진행 단계;
• EDSS ≥6.0;
• 대체 요법의 부재.

제외 기준:

• MS의 재발 완화 단계;
• MRI, 요추 천자, Trendelenburg 위치에 대한 금기;
• 활성 감염 또는 면역억제 상태 또는 치료(실제 또는 6개월 미만),
• 리툭시맙으로 조기 치료;

• 치매 또는 심각한 정신 장애.

  • 암 번호 또는 라벨 및 암 유형:

실험 = 리툭시맙 IT 및 리툭시맙 IT + IV 그룹; 비교군 = 대조군(메틸프레드니솔론).

• 개입: 4명의 환자로 구성된 3개 그룹이 0일에 치료됨: 1) 대조군: IV 메틸프레드니솔론(120mg)의 단일 펄스를 받음; 2) Rituximab IT군: rituximab(부작용을 피하기 위해 IV methylprednisolone 120mg 포함)을 경막내로 1회 주입합니다. 3) Rituximab IT + IV군 : 이전과 동일하게 rituximab(375mg/m2)을 같은 날 IV 투여한다.
• 피험자 수 : 그룹당 4명, 총 12명의 환자.
• 통계 분석 : CSF 염증의 생물학적 마커를 정상화할 것으로 예상되는 CNS 구획으로부터 척수강내 염증의 완전한 제거의 예상 결과에 기초하여 표적 샘플 크기를 추정하였다. 예상 크기는 치료군에서 6.8, 대조군에서 3.4였습니다. 치료군과 대조군에 각각 8명과 4명의 환자를 포함하기로 결정했습니다. 분석은 0.05 글로벌 유의 수준, 위험 알파 = 0.05 및 위험 베타 = 0.10에서 수행됩니다. SAS 9.1.3을 사용합니다. 소프트웨어.