Rituximab intrathécal dans la sclérose en plaques progressive (EFFRITE)

• Contexte : La sclérose en plaques (SEP) est la maladie inflammatoire entraînant une déficience la plus fréquente chez les jeunes. Bien que de nombreux médicaments soient maintenant disponibles pour traiter la phase précoce cyclique de la SEP (RR-MS), la déficience est principalement liée à la phase progressive secondaire de la SEP. Comme aucun traitement n'a prouvé qu'il prévenait ou guérissait efficacement cette phase progressive, le traitement de cette phase reste difficile. En fait, la phase progressive est associée à une compartimentation intrathécale encerclée de l'inflammation, conduisant à l'indisponibilité de la plupart des médicaments immunosuppresseurs. En conséquence, les chercheurs proposent ici de déplacer le paradigme thérapeutique dans la SEP vers un nouveau paradigme basé sur la perfusion intrathécale d'anticorps monoclonaux (mAb) visant à éradiquer l'inflammation intrathécale. Le rituximab est un mAb ciblant les lymphocytes B CD20+. Des résultats positifs dans la RR-MS ont été obtenus après perfusion sanguine de rituximab, mais des résultats négatifs dans la SEP progressive, probablement en raison de la très faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique. Étant donné que le rituximab intrathécal est déjà utilisé dans les lymphomes du système nerveux central (SNC), les chercheurs proposent de l'utiliser de cette manière dans la SEP progressive.

• Description détaillée : Une posologie optimale de rituximab pour perfusion intrathécale a été choisie en utilisant les données déjà obtenues dans le lymphome du SNC, reconnaissant que 20 mg offre la posologie la plus élevée avec un bon profil de tolérance. Afin d'isoler l'effet du rituximab, un groupe témoin est traité par des stéroïdes puisque les stéroïdes sont nécessaires avant la perfusion de rituximab. De plus, la déplétion des lymphocytes B dans le LCR sera probablement transitoire, comme c'est le cas lorsque le rituximab est perfusé dans le sang. En supposant que le repeuplement des lymphocytes B du LCR puisse être facilité par les lymphocytes B périphériques, un groupe a été désigné pour recevoir également une perfusion sanguine de rituximab. Le LCR sera examiné à plusieurs moments pour évaluer la durée de l'effet biologique obtenu dans le LCR.

Trois groupes de 4 patients sont traités au jour 0 :

1. Groupe témoin : recevez une seule impulsion de méthylprednisolone intraveineuse (IV) (120 mg) ;
2. Groupe Rituximab intrathécal (IT) : recevoir une seule perfusion intrathécale de rituximab (avec 120 mg de méthylprednisolone IV pour éviter les effets secondaires) ;
3. Groupe Rituximab IT + IV : recevez le même rituximab que précédemment et IV (375 mg/m2) le même jour.

Le LCR et le sang seront prélevés pour l'étude au jour 0 (avant le traitement), au jour 4, au jour 21 et au jour 180. La surveillance des lymphocytes B dans le sang sera également effectuée au jour 365. Une surveillance clinique détaillée (temps de marche, test de cheville à neuf trous, score d'état d'invalidité élargi (EDSS), test de modalité de chiffre de symbole (SDMT), échelle d'intensité de la fatigue) sera effectuée à chaque instant du jour 0 à 365, évaluant la tolérance et clinique effet. L'IRM sera effectuée au dépistage, mois 6 et 12.

• Critère de jugement principal : changement par rapport au niveau de référence du niveau d'ostéopontine dans le LCR au jour 4. Le niveau de LCR devrait se normaliser.
• Critères secondaires : résultats biologiques dans le LCR (synthèse d'IgG, facteur de nécrose tumorale α, neurofilament) au jour 4 ; délai pour retrouver les niveaux pré-thérapeutiques des cibles biologiques dans le LCR (jour 21, jour 180) ; données cliniques (temps de marche, test à neuf trous, Expanded Disability Status Score (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), échelle d'intensité de la fatigue) à chaque instant, et volumétrie IRM cérébrale au jour 180 et au jour 365.
• Design de l'étude : essai clinique ouvert randomisé prospectif monocentrique (phase II).
• Critère d'éligibilité:

Critère d'intégration:

• Âge ≥45 ans,
• masculin ou féminin ;
• SEP progressive secondaire ou primaire, en phase progressive depuis > 2 ans ;
• EDSS≥6.0 ;
• Absence de thérapie alternative.

Critère d'exclusion:

• Phase récurrente-rémittente de la SEP ;
• Contre-indication à l'IRM, ponction lombaire, position de Trendelenburg ;
• Infection active ou état ou traitement immunosuppresseur (actuel ou de moins de 6 mois) ;
• Traitement plus précoce avec le rituximab ;

• Démence ou trouble psychiatrique grave.

  • Numéro de bras ou étiquette et type de bras :

expérimental = groupes Rituximab IT et Rituximab IT + IV ; comparateur = Groupe témoin (méthylprednisolone).

• Interventions : Trois groupes de 4 patients sont traités au jour 0 : 1) Groupe témoin : reçoit une seule impulsion de méthylprednisolone IV (120mg) ; 2) Groupe Rituximab IT : recevez une seule perfusion intrathécale de rituximab (avec 120 mg de méthylprednisolone IV pour éviter les effets secondaires) ; 3) Groupe Rituximab IT + IV : recevez le même rituximab que précédemment et IV (375 mg/m2) le même jour.
• Nombre de sujets : 4 par groupe, avec un total de 12 patients.
• Analyse statistique : la taille de l'échantillon cible a été estimée sur la base d'un résultat attendu d'élimination complète de l'inflammation intrathécale du compartiment du SNC, qui devrait normaliser les marqueurs biologiques de l'inflammation du LCR. La taille estimée était de 6,8 dans le groupe de traitement et de 3,4 dans le groupe témoin. Nous avons décidé d'inclure respectivement 8 et 4 patients dans les groupes de traitement et de contrôle. Les analyses seront effectuées au niveau global de signification de 0,05, risque alpha = 0,05 et risque bêta = 0,10. Nous utiliserons le SAS 9.1.3 Logiciel.