Rituximabe intratecal na esclerose múltipla progressiva (EFFRITE)

• Antecedentes: A esclerose múltipla (EM) é a doença inflamatória mais frequente que leva a deficiências em jovens. Embora muitos medicamentos estejam agora disponíveis para tratar a fase remitente-recorrente precoce da EM (EM-RR), a deficiência está principalmente ligada à fase progressiva secundária da EM. Como nenhum tratamento provou prevenir ou curar com eficiência essa fase progressiva, o tratamento dessa fase continua sendo um desafio. De fato, a fase progressiva está associada a uma compartimentalização intratecal circundada pela inflamação, levando à indisponibilidade da maioria das drogas imunossupressoras. Como consequência, os investigadores propõem mudar o paradigma terapêutico na EM para um novo paradigma baseado na infusão intratecal de anticorpos monoclonais (mAb) com o objetivo de erradicar a inflamação intratecal. O rituximabe é um mAb direcionado aos linfócitos B CD20+. Resultados positivos na EM-RR foram obtidos após a infusão sanguínea de rituximabe, mas os resultados foram negativos na EM progressiva, provavelmente devido à baixíssima penetração da barreira hematoencefálica. Como o rituximabe intratecal já é usado em linfomas do sistema nervoso central (SNC), os pesquisadores propõem usá-lo dessa forma na EM progressiva.

• Descrição detalhada: Uma dosagem ótima de rituximabe para infusão intratecal foi escolhida usando dados já obtidos em linfoma do SNC, reconhecendo que 20mg oferece a dosagem mais alta com bom perfil de tolerância. Para isolar o efeito do rituximabe, um grupo controle é tratado com esteróides, uma vez que os esteróides são necessários antes da infusão do rituximabe. Além disso, a depleção de linfócitos B no LCR provavelmente será transitória, como ocorre quando o rituximabe é infundido no sangue. Assumindo que o repovoamento das células B do LCR pode ser facilitado pelas células B periféricas, um grupo foi designado para receber também infusão sanguínea de rituximabe. O CSF será examinado em vários pontos de tempo para avaliar o período de tempo do efeito biológico obtido no CSF.

Três grupos de 4 pacientes são tratados no dia 0:

1. Grupo controle: receber pulso único de metilprednisolona intravenosa (IV) (120mg);
2. Grupo rituximabe intratecal (IT): receber uma única infusão intratecal de rituximabe (com metilprednisolona IV 120mg para evitar efeito colateral);
3. Grupo rituximabe IT + IV: receber o mesmo que rituximabe anterior e IV (375mg/m2) no mesmo dia.

LCR e sangue serão coletados para estudo no dia 0 (antes do tratamento), dia 4, dia 21 e dia 180. O monitoramento de linfócitos B no sangue também será feito no dia 365. Um monitoramento clínico detalhado (tempo de caminhada, teste de nove buracos, pontuação de status de incapacidade expandida (EDSS), teste de modalidades de dígitos de símbolo (SDMT), escala de intensidade de fadiga) será feito em cada ponto do dia 0 a 365, avaliando tolerância e clínica efeito. A ressonância magnética será feita na triagem, meses 6 e 12.

• Resultado primário: Alteração da linha de base no nível de Osteopontina no LCR no dia 4. Espera-se que o nível do LCR normalize.
• Desfechos secundários: Desfechos biológicos no LCR (síntese de IgG, Fator de Necrose Tumoral α, neurofilamento) no dia 4; atraso para recuperar níveis pré-terapêuticos de alvos biológicos no LCR (dia 21, dia 180); dados clínicos (tempo de caminhada, teste de nove buracos, pontuação expandida do estado de incapacidade (EDSS), teste de modalidades de dígitos simbólicos (SDMT), escala de intensidade de fadiga) em cada ponto de tempo e volumetria de ressonância magnética cerebral no dia 180 e no dia 365.
• Desenho do estudo: ensaio clínico monocêntrico prospectivo randomizado aberto (fase II).
• Critério de eleição:

Critério de inclusão:

• Idade ≥45 anos,
• macho ou fêmea ;
• EM progressiva secundária ou primária, em fase progressiva desde >2 anos;
• EDSS ≥6,0;
• Ausência de terapia alternativa.

Critério de exclusão:

• Fase remitente-recorrente da EM;
• Contra-indicação para ressonância magnética, punção lombar, posição de Trendelenburg;
• Infecção ativa ou estado imunossupressor ou tratamento (atual ou há menos de 6 meses);
• Tratamento precoce com rituximabe;

• Demência ou transtorno psiquiátrico grave.

  • Número do braço ou etiqueta e tipo de braço:

experimental = grupos Rituximabe IT e Rituximabe IT+IV; comparador = Grupo controle (metilprednisolona).

• Intervenções: Três grupos de 4 pacientes são tratados no dia 0: 1) Grupo controle: recebe um único pulso de metilprednisolona IV (120mg); 2) Grupo rituximabe IT: receber uma única infusão intratecal de rituximabe (com metilprednisolona IV 120mg para evitar efeito colateral); 3) Grupo rituximabe IT + IV: receber o mesmo que rituximabe anterior e IV (375mg/m2) no mesmo dia.
• Número de sujeitos: 4 por grupo, com um total de 12 pacientes.
• Análise estatística: o tamanho da amostra alvo foi estimado com base em um resultado esperado de eliminação completa da inflamação intratecal do compartimento do SNC, que esperava normalizar os marcadores biológicos da inflamação do LCR. O tamanho estimado foi de 6,8 no grupo de tratamento e 3,4 no grupo de controle. Decidimos incluir respectivamente 8 e 4 pacientes nos grupos de tratamento e controle. As análises serão realizadas no nível de significância global de 0,05, risco alfa = 0,05 e risco beta = 0,10. Usaremos o SAS 9.1.3 Programas.