1/2a 期 AL3818 在患有复发性或转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的受试者中的评估 (AL3818-US-001) (AL3818)

纳入标准：

对于符合本研究资格的受试者，她必须满足以下所有标准：

1. 18 岁或以上的女性受试者

2. 可以招募具有以下先前经组织学证实的诊断的受试者：

   一种。子宫内膜癌：患者必须患有复发性或持续性子宫内膜癌，且对根治性治疗或既定治疗无效。

   一世。组织学诊断将由治疗机构审查 ii. 具有以下组织学上皮细胞类型的患者符合条件：子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、未分化癌、透明细胞腺癌、混合上皮癌、未另行指定的腺癌、粘液腺癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌。

   三. 初始治疗可能包括化学疗法、化学疗法和放射疗法，和/或巩固/维持疗法；抗血管生成治疗（例如 贝伐珠单抗）作为辅助治疗的一部分是允许的。 化疗与作为放射增敏剂的初级放疗一起进行，将被视为全身化疗方案。

   四.患者应接受过不超过两次的细胞毒性或非细胞毒性疗法来治疗复发性或持续性疾病（不包括不计入方案数量的内分泌疗法）

   b.卵巢癌：患者必须患有复发性或持续性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，这些癌症对既定治疗方法无效。

   一世。具有以下组织学上皮细胞类型的患者符合条件：子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、未分化癌、透明细胞腺癌、混合上皮癌、未另行指定的腺癌。

   二.患者必须接受过至少一种用于治疗原发疾病的含铂化疗方案，其中包含卡铂、顺铂或其他有机铂化合物。

   三. 这种初始治疗可能包括高剂量治疗、巩固治疗或在手术或非手术评估后进行的延长治疗。

   四.抗血管生成治疗（例如 贝伐珠单抗）作为辅助治疗的一部分是允许的。

   v. 患者应接受过不超过两次的细胞毒性或非细胞毒性疗法来治疗复发性或持续性疾病

   C。宫颈癌：经组织学确诊为宫颈鳞状细胞癌的受试者。

   一世。患者必须接受过至少一种基于铂的化疗方案，用于治疗原发疾病，其中包含卡铂、顺铂或另一种有机铂化合物。 初始治疗可能包括高剂量治疗、巩固治疗或在手术或非手术评估后进行的延长治疗。 抗血管生成治疗（例如 贝伐珠单抗）作为辅助治疗的一部分是允许的。 化疗与作为放射增敏剂的初级放疗一起进行，将被视为全身化疗方案。

   二.患者应接受过不超过两次的先前细胞毒性或非细胞毒性标准疗法来治疗复发性或持续性疾病。

   d. 其他子宫癌：被诊断患有其他子宫癌（例如平滑肌肉瘤）并且之前接受过不超过两种细胞毒性或非细胞毒性标准疗法以控制复发性或持续性疾病的受试者。

3. 仅对于 2a 期，所有患者必须从存档组织或新活检中表达至少一种 FGFr 1、2 或 3 扩增（或突变）。 对于非扩增患者，需要在入组前获得现场协调员或赞助商的批准。
4. 所有患者都必须患有可测量的疾病。 可测量的疾病被定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长维度）上被准确测量。 当通过触诊、X线平片、CT和MRI等常规技术测量时，每个病灶必须≥20mm，或者当通过螺旋CT测量时，每个病灶必须≥10mm。
5. 预期寿命≥3个月
6. 受试者必须适合口服研究药物
7. 患者必须已签署经批准的知情同意书和允许发布个人健康信息的授权书。

8. 患者必须有足够的：

   1. 骨髓功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1,500/mm3，相当于通用毒性标准 (CTC) 1 级。血小板大于或等于 100,000/mm3
   2. 肾功能：肌酐小于或等于 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，CTC 1 级。注意：如果肌酐大于 1.5 x ULN，则肌酐清除率必须大于 50 mL/min。
   3. 肝功能：对于患有吉尔伯特综合征的受试者，胆红素小于或等于 1.5 x ULN（CTC 1 级）或小于或等于 3.0 x ULN； AST 和 ALT 小于或等于 3.0 ×ULN。
   4. 凝血概况：PT 使得国际标准化比值 (INR) ≤ 1.55（或 INR 范围内，通常在 2 和 3 之间，如果患者服用稳定剂量的治疗性华法林或低分子肝素）和 PTT < 1.2倍对照。
9. ECOG体能状态≤2。
10. 有生育能力的受试者必须同意在给予第一剂 AL3818 前 1 周开始使用避孕措施，直至停用研究药物后 4 周。
11. 有生育能力的受试者在进入研究之前必须具有阴性血清妊娠试验并且不能处于哺乳期。
12. 在研究期间和后续程序中遵守研究方案的能力和意愿。

排除标准

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 先前接受过 FGFr 抑制剂或 FGFr 拮抗剂治疗的受试者。 在辅助治疗环境中允许先前的抗 VEGF 或抗血管生成治疗 不允许先前的抗 VEGF 或抗血管生成治疗用于治疗复发性疾病。
2. 在晚期疾病的情况下接受过抗血管生成治疗的患者，包括贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼。
3. 严重、未愈合伤口、溃疡或骨折患者。
4. 患有活动性出血或具有高出血风险的病理状况的患者，例如已知的出血性疾病、凝血病或累及大血管的肿瘤。
5. 患者有中枢神经系统疾病病史或体格检查证据，包括原发性脑肿瘤、标准药物治疗无法控制的癫痫发作、任何脑转移或脑血管意外（CVA、中风）、短暂性脑缺血发作（TIA）或蛛网膜下腔出血 6 个月内的病史本研究的第一个治疗日期。
6. 然而，转移性 CNS 肿瘤患者可以参加该试验，前提是患者距离治疗完成（包括放疗和/或手术）> 4 周，在进入研究时临床稳定并且未接受皮质类固醇治疗。
7. 蛋白尿患者。 发现试纸上尿蛋白为 1+ 或基线时 ≥ 30 mg/dl 的患者应进行 24 小时尿液收集，收集必须充分，并且必须证明 < 1000 mg 蛋白/24 小时才能参与学习。
8. 患有临床上显着的心血管疾病的患者；这包括： 不受控制的高血压；注册前6个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛；纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（附录 F）；需要药物治疗的严重心律失常； II 级或更严重的外周血管疾病（附录 F）。
9. 怀孕或哺乳的患者。 迄今为止，尚未在动物或人类中进行过 AL3818 的胎儿研究。 因此，孕妇不应服用 AL3818。 将告知受试者对发育中胎儿的巨大潜在风险。 不知道 AL3818 是否排泄到人乳汁中。 因为许多药物会分泌到人乳汁中，所以 AL3818 不应给予哺乳期妇女。 有生育能力的女性必须同意在研究治疗期间和完成 AL3818 治疗后至少 3 个月内使用避孕措施。 因为很多药物都会分泌到人乳中。
10. 患有无法控制的低钾血症、低镁血症和/或低钙血症的患者。
11. 在第一次计划剂量的 AL3818 之前 3 个月内出现咯血。
12. 患有急性或慢性肝病、活动性甲型或乙型肝炎并已知有肝硬化或肝功能障碍的患者。
13. 在第一次计划剂量的 AL3818 之前 4 周内（丝裂霉素 C、亚硝基脲、洛莫司汀的情况下为 6 周）进行细胞毒性化学疗法、免疫疗法或放疗，或在 28 天内进行大手术或在首次计划给药之前 7 天内进行小手术剂量的 AL3818。
14. 与 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 的强抑制剂或诱导剂同时治疗，不能换用其他替代药物（见附录 E）。
15. 已知的人类免疫缺陷病毒感染史 (HIV)。
16. 患有活动性细菌感染（不包括单纯性尿路感染）和/或接受全身性抗生素治疗的受试者。
17. 患有其他侵袭性恶性肿瘤的患者，非黑色素瘤皮肤癌除外，在过去 5 年内有（或有）任何其他癌症存在的证据，或其先前的癌症治疗禁忌该方案治疗。
18. 在过去 3 个月内有非恶性胃肠道出血、胃应激性溃疡或消化性溃疡病史，研究者认为这些病史可能会使患者面临抗血管生成产品产生副作用的风险。
19. 重大血管疾病史（例如 主动脉瘤、主动脉夹层）。
20. 最近 3 个月内腹腔内脓肿。
21. 药物治疗不能很好控制的未控制的高血压病史，如间隔一小时的 2 次基线评估所记录，收缩压 >160 毫米或舒张压 >90 毫米汞柱压力，或者研究者认为可能将服用 VEGF 抑制剂时处于危险中的患者。
22. 至少间隔一小时的 2 个基线 BP 读数记录的预先存在的不受控制的高血压，定义为收缩压 (BP) > 160 mm Hg 或舒张压 > 90 mm Hg。
23. 筛选心电图 QTcF>470 毫秒。
24. TdP 其他危险因素的病史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
25. 使用可延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
26. 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的基线超声心动图（2 个月内）。
27. 吞咽困难、吸收不良、活动性部分或完全肠梗阻或其他可能妨碍 AL3818 依从性和/或吸收的慢性胃肠道疾病或病症的病史。
28. 胰腺炎和/或肾脏疾病史，包括经组织学证实的肾小球肾炎、活检证实的小管间质性肾炎、晶体肾病或其他肾功能不全。
29. 在启动研究药物的 5 个半衰期或 30 天的最长时间范围内使用研究药物进行治疗。
30. 已知的娱乐性药物滥用。
31. 已知对抗血管生成剂过敏。