Fase 1/2a evaluering af AL3818 hos personer med recidiverende eller metastatisk endometrie-, ovarie- eller livmoderhalskræft (AL3818-US-001) (AL3818)

Inklusionskriterier:

For at et emne skal være berettiget til denne undersøgelse, skal hun opfylde alle følgende kriterier:

1. Kvindelige forsøgspersoner 18 år eller ældre

2. Forsøgspersoner kan tilmeldes med tidligere histologisk dokumenteret diagnose af følgende:

   en. Endometriecancer: Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriecarcinom, som er modstandsdygtige over for helbredende terapi eller etablerede behandlinger.

   jeg. Histologisk diagnose vil blive gennemgået af den behandlende institution ii. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: Endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, adenokarcinom ikke andet specificeret, mucinøst adenokarcinom, pladecellecarcinom og overgangscellecarcinom.

   iii. Den indledende behandling kan have omfattet kemoterapi, kemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi; antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del af adjuverende behandling er tilladt. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som et radiosensibiliserende middel vil blive talt som et systemisk kemoterapiregime.

   iv. Patienter bør ikke have modtaget mere end to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske behandlinger til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom (eksklusive endokrine behandlinger, som ikke tæller med i antallet af kure)

   b. Ovariecancer: Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende kræft i æggestokkene, æggelederen eller primær peritonealcancer, som er modstandsdygtig over for etablerede behandlinger.

   jeg. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er berettigede: Endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, adenokarcinom ikke andet specificeret.

   ii. Patienter skal have modtaget mindst ét ​​tidligere platinbaseret kemoterapeutisk regime til behandling af primær sygdom indeholdende carboplatin, cisplatin eller en anden organoplatinforbindelse.

   iii. Denne indledende terapi kan have omfattet højdosisbehandling, konsolidering eller forlænget terapi administreret efter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering.

   iv. Antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del af adjuverende behandling er tilladt.

   v. Patienter bør ikke have modtaget mere end to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske behandlinger til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom

   c. Livmoderhalskræft: Forsøgspersoner diagnosticeret med histologisk bekræftet pladecellecarcinom i livmoderhalsen.

   jeg. Patienter skal have modtaget mindst ét ​​tidligere platinbaseret kemoterapeutisk regime til behandling af primær sygdom indeholdende carboplatin, cisplatin eller en anden organoplatinforbindelse. Den indledende terapi kan have omfattet højdosisbehandling, konsolidering eller forlænget terapi administreret efter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering. Antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del af adjuverende behandling er tilladt. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som et radiosensibiliserende middel vil blive talt som et systemisk kemoterapiregime.

   ii. Patienter bør ikke have modtaget mere end to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske standardbehandlinger til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom.

   d. Andre livmoderkræftformer: Forsøgspersoner diagnosticeret med andre livmoderkræftformer, såsom Leiomyosarcoma, og har ikke modtaget mere end to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske standardbehandlinger til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom.

3. Kun for fase 2a skal alle patienter udtrykke mindst én FGFr 1, 2 eller 3 amplifikation (eller mutation) fra arkiveret væv eller ny biopsi. For ikke-amplificerede patienter kræves godkendelse af stedets koordinator eller sponsor før tilmelding.
4. Alle patienter skal have målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres). Hver læsion skal være ≥ 20 mm, når den måles ved hjælp af konventionelle teknikker, inklusive palpation, almindelig røntgen, CT og MR, eller ≥ 10 mm, når den måles med spiral-CT.
5. Forventet levetid ≥ 3 måneder
6. Forsøgsperson skal være egnet til oral administration af undersøgelsesmedicin
7. Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.

8. Patienten skal have tilstrækkelig:

   1. Knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm3, svarende til Common Toxicity Criteria (CTC) grad 1. Blodplader større end eller lig med 100.000/mm3
   2. Nyrefunktion: Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN), CTC grad 1. Bemærk: Hvis kreatinin er større end 1,5 x ULN, skal kreatininclearance være større end >50 ml/min.
   3. Leverfunktion: Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN (CTC grad 1) eller mindre end eller lig med 3,0 x ULN for forsøgspersoner med Gilbert syndrom; AST og ALT mindre end eller lig med 3,0 ×ULN.
   4. Koagulationsprofil: PT således, at internationalt normaliseret forhold (INR) er ≤ 1,55 (eller en INR inden for området, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin eller lavmolekylært heparin) og en PTT < 1,2 gange kontrol.
9. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
10. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge præventionsmidler, der starter 1 uge før administrationen af ​​den første dosis AL3818 indtil 4 uger efter seponering af studielægemidlet.
11. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden studiestart og må ikke ammende.
12. Evne og vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen under undersøgelsens varighed og med opfølgningsprocedurer.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med en FGFr-hæmmer eller FGFr-antagonist. Forudgående anti-VEGF eller anti-angiogen terapi er tilladt i adjuverende behandlingsindstilling. Forudgående anti-VEGF eller anti-angiogen terapi til behandling af tilbagevendende sygdom er ikke tilladt.
2. Patienter, der tidligere har modtaget antiangiogene behandling, inklusive bevacizumab, sorafenib, sunitinib, i forbindelse med fremskreden sygdom.
3. Patienter med alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
4. Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse, koagulopati eller tumor, der involverer større kar.
5. Patient med anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af CNS-sygdom, inklusive primær hjernetumor, anfald, der ikke er kontrolleret med standard medicinsk behandling, eventuelle hjernemetastaser eller anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde) forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidal blødning inden for 6 måneder af den første behandlingsdato i denne undersøgelse.
6. Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling.
7. Patienter med proteinuri. Patienter, der opdages at have et urinprotein på 1+ på målepinden eller ≥ 30 mg/dl ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling, som skal være en tilstrækkelig opsamling og skal demonstrere < 1000 mg protein/24 timer for at tillade deltagelse i undersøgelse.
8. Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom; dette omfatter: Ukontrolleret hypertension; Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering; New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (tillæg F); Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin; Grad II eller større perifer vaskulær sygdom (bilag F).
9. Patienter, der er gravide eller ammende. Til dato er der ikke udført føtale undersøgelser af AL3818 på dyr eller mennesker. Derfor bør AL3818 ikke administreres til gravide kvinder. Forsøgspersoner vil blive informeret om den store potentielle risiko for et foster under udvikling. Det vides ikke, om AL3818 udskilles i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, bør AL3818 ikke administreres til ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmidler under studiebehandling og i mindst 3 måneder efter afslutning af AL3818-behandling. Fordi mange lægemidler udskilles i modermælk.
10. Patienter med ukontrolleret hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og/eller hypocalcæmi.
11. Hæmoptyse inden for 3 måneder før den første planlagte dosis af AL3818.
12. Patienter med akut eller kronisk leversygdom, aktiv hepatitis A eller B med kendt cirrhose eller leverdysfunktion.
13. Cytotoksisk kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger i tilfælde af mitomycin C, nitrosourea, lomustin) før den første planlagte dosis af AL3818 eller en større kirurgisk procedure inden for 28 dage eller mindre kirurgisk procedure udført inden for 7 dage før den første planlagte dosis dosis af AL3818.
14. Samtidig behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19, som ikke kan skiftes til anden alternativ medicin (se bilag E).
15. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion (HIV).
16. Personer med aktive bakterielle infektioner (bortset fra ukompliceret urinvejsinfektion) og/eller får systemisk antibiotika.
17. Patienter med andre invasive maligniteter, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, som havde (eller har) tegn på anden cancer til stede inden for de sidste 5 år, eller hvis tidligere cancerbehandling kontraindicerer denne protokolbehandling.
18. Anamnese med ikke-maligne gastrointestinale blødninger, mavestress-ulcerationer eller mavesårsygdomme inden for de seneste 3 måneder, som efter investigatorens mening kan udsætte patienten for risiko for bivirkninger på et anti-angiogeneseprodukt.
19. Anamnese med betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektion).
20. Intraabdominal byld inden for de sidste 3 måneder.
21. Anamnese med ukontrolleret hypertension, som ikke håndteres godt med medicin, som dokumenteret ved 2 baseline-evalueringer taget med en times mellemrum med systolisk blodtryk >160 mm eller diastolisk blodtryk >90 mm Hg tryk, eller som efter investigatorens mening kan placere patient i risiko, når han tager en VEGF-hæmmer.
22. Eksisterende ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline BP-målinger taget med mindst en times mellemrum, defineret som systolisk blodtryk (BP) >160 mm Hg eller diastolisk BP > 90 mm Hg tryk.
23. QTcF>470 msek på screening-EKG.
24. En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
25. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
26. Baseline ekkokardiogram (inden for 2 måneder) med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
27. Anamnese med synkebesvær, malabsorption, aktiv delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstand, der kan hæmme compliance og/eller absorption af AL3818.
28. Anamnese med pancreatitis og/eller nyresygdom, der inkluderer histologisk bekræftet glomerulonefritis, biopsipåvist tubulointerstitiel nefritis, krystalnefropati eller anden nyreinsufficiens.
29. Behandling med et forsøgsmiddel inden for den længste tidsramme på enten 5 halveringstider eller 30 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet.
30. Kendt rekreativt stofmisbrug.
31. Kendt overfølsomhed over for anti-angiogene midler.