Phase-1/2a-Evaluierung von AL3818 bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Endometrium-, Eierstock- oder Gebärmutterhalskrebs (AL3818-US-001) (AL3818)

Einschlusskriterien:

Damit eine Probandin für diese Studie in Frage kommt, muss sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Weibliche Probanden ab 18 Jahren

2. Probanden können mit vorheriger histologisch nachgewiesener Diagnose der folgenden eingeschrieben werden:

   a. Endometriumkarzinom: Die Patienten müssen ein rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben, das auf eine kurative Therapie oder etablierte Behandlungen nicht anspricht.

   ich. Die histologische Diagnose wird von der behandelnden Einrichtung überprüft. ii. Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders angegeben, muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und Übergangszellkarzinom.

   iii. Die anfängliche Behandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfasst haben; Antiangiogene Therapie (z.B. Bevacizumab) als Teil einer adjuvanten Therapie ist erlaubt. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, wird als systemische Chemotherapie gezählt.

   iv. Die Patienten sollten nicht mehr als zwei vorherige zytotoxische oder nicht zytotoxische Therapien zur Behandlung einer wiederkehrenden oder anhaltenden Erkrankung erhalten haben (ausgenommen endokrine Therapien, die nicht in die Anzahl der Behandlungsschemata eingerechnet werden).

   b. Eierstockkrebs: Die Patienten müssen rezidivierendes oder persistierendes Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom haben, das gegenüber etablierten Behandlungen refraktär ist.

   ich. Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, nicht anders spezifiziertes Adenokarzinom.

   ii. Die Patienten müssen mindestens ein vorheriges platinbasiertes chemotherapeutisches Regime zur Behandlung der Grunderkrankung erhalten haben, das Carboplatin, Cisplatin oder eine andere platinorganische Verbindung enthält.

   iii. Diese anfängliche Therapie kann eine Hochdosistherapie, eine Konsolidierung oder eine verlängerte Therapie umfasst haben, die nach einer chirurgischen oder nicht-chirurgischen Beurteilung verabreicht wurde.

   iv. Antiangiogene Therapie (z.B. Bevacizumab) als Teil einer adjuvanten Therapie ist erlaubt.

   v. Die Patienten sollten nicht mehr als zwei vorherige zytotoxische oder nicht zytotoxische Therapien zur Behandlung einer rezidivierenden oder persistierenden Erkrankung erhalten haben

   c. Gebärmutterhalskrebs: Patienten, bei denen ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses diagnostiziert wurde.

   ich. Die Patienten müssen mindestens ein vorheriges platinbasiertes chemotherapeutisches Regime zur Behandlung der Grunderkrankung erhalten haben, das Carboplatin, Cisplatin oder eine andere platinorganische Verbindung enthält. Die anfängliche Therapie kann eine Hochdosistherapie, Konsolidierung oder verlängerte Therapie nach chirurgischer oder nicht-chirurgischer Beurteilung umfasst haben. Antiangiogene Therapie (z.B. Bevacizumab) als Teil einer adjuvanten Therapie ist erlaubt. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, wird als systemische Chemotherapie gezählt.

   ii. Die Patienten sollten nicht mehr als zwei vorangegangene zytotoxische oder nicht zytotoxische Standardtherapien zur Behandlung rezidivierender oder persistierender Erkrankungen erhalten haben.

   d. Andere Gebärmutterkrebsarten: Patienten, bei denen andere Gebärmutterkrebsarten diagnostiziert wurden, wie z. B. Leiomyosarkom, und die nicht mehr als zwei vorherige zytotoxische oder nicht-zytotoxische Standardtherapien zur Behandlung einer wiederkehrenden oder anhaltenden Erkrankung erhalten haben.

3. Nur für Phase 2a müssen alle Patienten mindestens eine FGFr 1-, 2- oder 3-Amplifikation (oder -Mutation) aus archiviertem Gewebe oder neuer Biopsie exprimieren. Für nicht amplifizierte Patienten ist vor der Registrierung die Genehmigung des Standortkoordinators oder des Sponsors erforderlich.
4. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 20 mm groß sein, wenn sie mit konventionellen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Nativröntgen, CT und MRT, oder ≥ 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird.
5. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
6. Der Proband muss für die orale Verabreichung der Studienmedikation geeignet sein
7. Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen unterschrieben haben.

8. Der Patient muss ausreichend haben:

   1. Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm3, entspricht Grad 1 der Common Toxicity Criteria (CTC). Thrombozyten größer oder gleich 100.000/mm3
   2. Nierenfunktion: Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (Institutional Upper Limit Normal), CTC-Grad 1. Hinweis: Wenn Kreatinin größer als 1,5 x ULN ist, muss die Kreatinin-Clearance größer als 50 ml/min sein.
   3. Leberfunktion: Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (CTC-Grad 1) oder kleiner oder gleich 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom; AST und ALT kleiner oder gleich 3,0 × ULN.
   4. Gerinnungsprofil: PT so, dass die international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,55 ist (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin oder niedermolekularem Heparin erhält) und eine PTT < 1,2-fache Kontrolle.
9. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
10. Probanden im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, ab 1 Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis von AL3818 bis 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
11. Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.
12. Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung des Studienprotokolls für die Dauer der Studie und der Nachsorgeverfahren.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Patienten, die zuvor mit einem FGFr-Inhibitor oder -Antagonisten von FGFr behandelt wurden. Eine vorherige Anti-VEGF- oder Anti-Angiogen-Therapie ist im Rahmen der adjuvanten Behandlung zulässig. Eine vorherige Anti-VEGF- oder Anti-Angiogen-Therapie zur Behandlung von wiederkehrenden Erkrankungen ist nicht zulässig.
2. Patienten, die im Rahmen einer fortgeschrittenen Erkrankung eine vorherige antiangiogene Therapie, einschließlich Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, erhalten haben.
3. Patienten mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.
4. Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutungsstörungen, Koagulopathie oder Tumor mit Beteiligung großer Gefäße.
5. Patient mit Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden, Hirnmetastasen oder Anamnese von zerebrovaskulären Ereignissen (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von 6 Monaten des ersten Datums der Behandlung in dieser Studie.
6. Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen vor Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegt, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und keine Kortikosteroidtherapie erhält.
7. Patienten mit Proteinurie. Patienten, bei denen ein Urinproteinwert von 1+ auf dem Teststreifen oder ≥ 30 mg/dl zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen, die angemessen sein muss und < 1000 mg Protein/24 Std. aufweisen muss, um eine Teilnahme am Test zu ermöglichen lernen.
8. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung; dazu gehören: Unkontrollierter Bluthochdruck; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung; dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (Anhang F); Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern; Periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher (Anhang F).
9. Patienten, die schwanger sind oder stillen. Bisher wurden keine fötalen Studien mit AL3818 an Tieren oder Menschen durchgeführt. Daher sollte AL3818 nicht an schwangere Frauen verabreicht werden. Die Probanden werden über das große potenzielle Risiko für einen sich entwickelnden Fötus informiert. Es ist nicht bekannt, ob AL3818 in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte AL3818 nicht an stillende Frauen verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studientherapie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der AL3818-Therapie Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Denn viele Medikamente gehen in die Muttermilch über.
10. Patienten mit unkontrollierter Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und/oder Hypokalzämie.
11. Hämoptyse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten geplanten Dosis von AL3818.
12. Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung, aktiver Hepatitis A oder B mit bekannter Zirrhose oder Leberfunktionsstörung.
13. Zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Mitomycin C, Nitrosoharnstoff, Lomustin) vor der ersten geplanten Dosis von AL3818 oder einem größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen oder einem kleineren chirurgischen Eingriff, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten geplanten Dosis durchgeführt wird Dosis von AL3818.
14. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19, die nicht auf andere alternative Medikamente umgestellt werden können (siehe Anhang E).
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen (außer unkomplizierten Harnwegsinfektionen) und/oder die systemische Antibiotika erhalten.
17. Patienten mit anderen invasiven malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, die in den letzten 5 Jahren Anzeichen für eine andere Krebserkrankung hatten (oder haben) oder deren vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
18. Vorgeschichte von nicht bösartigen GI-Blutungen, Magenstressulzerationen oder Magengeschwüren innerhalb der letzten 3 Monate, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem Risiko von Nebenwirkungen eines Anti-Angiogenese-Produkts aussetzen können.
19. Vorgeschichte einer signifikanten Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Aortendissektion).
20. Intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 3 Monate.
21. Unkontrollierte Hypertonie in der Anamnese, die durch Medikamente nicht gut behandelt wird, wie durch 2 Baseline-Bewertungen dokumentiert, die im Abstand von einer Stunde mit einem systolischen Blutdruck von > 160 mm oder einem diastolischen Blutdruck von > 90 mm Hg durchgeführt wurden, oder die nach Ansicht des Prüfarztes die Risikopatient bei der Einnahme eines VEGF-Hemmers.
22. Vorbestehender unkontrollierter Bluthochdruck, dokumentiert durch 2 Baseline-Blutdruckmessungen im Abstand von mindestens einer Stunde, definiert als systolischer Blutdruck (BP) > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg Druck.
23. QTcF > 470 ms im Screening-EKG.
24. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms).
25. Die Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
26. Baseline-Echokardiogramm (innerhalb von 2 Monaten) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
27. Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption, aktiver teilweiser oder vollständiger Darmobstruktion oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Resorption von AL3818 beeinträchtigen können.
28. Vorgeschichte von Pankreatitis und/oder Nierenerkrankung, die histologisch bestätigte Glomerulonephritis, durch Biopsie nachgewiesene tubulointerstitielle Nephritis, Kristallnephropathie oder andere Niereninsuffizienz umfasst.
29. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb des längsten Zeitrahmens von entweder 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments.
30. Bekannter Missbrauch von Freizeitdrogen.
31. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber antiangiogenen Mitteln.