Fáze 1/2a hodnocení AL3818 u subjektů s recidivující nebo metastatickou rakovinou endometria, vaječníků nebo děložního čípku (AL3818-US-001) (AL3818)

Kritéria pro zařazení:

Aby byl subjekt způsobilý pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Ženské subjekty ve věku 18 let nebo starší

2. Subjekty mohou být zapsány s předchozí histologicky prokázanou diagnózou:

   A. Karcinom endometria: Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria, který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu.

   i. Histologická diagnóza bude přezkoumána ošetřujícím pracovištěm ii. Vhodné jsou pacienti s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak blíže neurčený, mucinózní adenokarcinom, spinocelulární karcinom a karcinom z přechodných buněk.

   iii. Počáteční léčba mohla zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii; antiangiogenní terapie (např. bevacizumab) jako součást adjuvantní léčby je povolen. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátorem bude považována za systémový chemoterapeutický režim.

   iv. Pacienti by neměli dostat více než dvě předchozí cytotoxické nebo necytotoxické terapie pro zvládnutí rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění (s výjimkou endokrinních terapií, které se nezapočítávají do počtu režimů)

   b. Rakovina vaječníků: Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající rakovinu vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovinu, která je refrakterní na zavedenou léčbu.

   i. Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální karcinom, jinak nespecifikovaný adenokarcinom.

   ii. Pacienti musí podstoupit alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu primárního onemocnění obsahující karboplatinu, cisplatinu nebo jinou organoplatinovou sloučeninu.

   iii. Tato počáteční terapie mohla zahrnovat terapii vysokými dávkami, konsolidaci nebo prodlouženou terapii podávanou po chirurgickém nebo nechirurgickém vyšetření.

   iv. Antiangiogenní terapie (např. bevacizumab) jako součást adjuvantní léčby je povolen.

   v. Pacienti by neměli dostat více než dvě předchozí cytotoxické nebo necytotoxické terapie pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění

   C. Rakovina děložního čípku: Subjekty s diagnózou histologicky potvrzeného spinocelulárního karcinomu děložního čípku.

   i. Pacienti museli dostat alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu primárního onemocnění obsahující karboplatinu, cisplatinu nebo jinou organoplatinovou sloučeninu. Počáteční terapie může zahrnovat terapii vysokými dávkami, konsolidaci nebo prodlouženou terapii podávanou po chirurgickém nebo nechirurgickém vyšetření. Antiangiogenní terapie (např. bevacizumab) jako součást adjuvantní léčby je povolen. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátorem bude považována za systémový chemoterapeutický režim.

   ii. Pacienti by neměli dostat více než dvě předchozí cytotoxické nebo necytotoxické standardní terapie pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění.

   d. Jiné rakoviny dělohy: Subjekty, u kterých byla diagnostikována jiná rakovina dělohy, jako je leiomyosarkom, a nedostali více než dvě předchozí cytotoxické nebo necytotoxické standardní terapie pro zvládání rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění.

3. Pouze pro fázi 2a musí všichni pacienti exprimovat alespoň jednu FGFr 1, 2 nebo 3 amplifikaci (nebo mutaci) z archivované tkáně nebo nové biopsie. U neamplifikovaných pacientů je před zařazením vyžadován souhlas místního koordinátora nebo sponzora.
4. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥ 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, CT a MRI, nebo ≥ 10 mm při měření spirálním CT.
5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
6. Subjekt musí být vhodný pro perorální podávání studované medikace
7. Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.

8. Pacient musí mít dostatečné:

   1. Funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1 500/mm3, ekvivalentní Common Toxicity Criteria (CTC) stupeň 1. Destičky větší nebo rovné 100 000/mm3
   2. Renální funkce: Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN), CTC stupeň 1. Poznámka: Pokud je kreatinin vyšší než 1,5násobek ULN, clearance kreatininu musí být vyšší než >50 ml/min.
   3. Jaterní funkce: Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (CTC stupeň 1) nebo menší nebo rovný 3,0 x ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem; AST a ALT menší nebo rovné 3,0 × ULN.
   4. Koagulační profil: PT takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,55 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu) a PTT < 1,2násobná kontrola.
9. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
10. Subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření počínaje 1 týdnem před podáním první dávky AL3818 až do 4 týdnů po vysazení studovaného léku.
11. Subjekty ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru a nemohou být kojící.
12. Schopnost a ochota dodržovat protokol studie po dobu trvání studie a následné postupy.

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeny z účasti ve studii:

1. Subjekty, které byly předtím léčeny inhibitorem FGFr nebo antagonistou FGFr. Předchozí anti-VEGF nebo antiangiogenní terapie je povolena v rámci adjuvantní léčby Předchozí anti-VEGF nebo antiangiogenní terapie pro léčbu rekurentního onemocnění není povolena.
2. Pacienti, kteří již dříve dostávali antiangiogenní léčbu, včetně bevacizumabu, sorafenibu, sunitinibu, na pozadí pokročilého onemocnění.
3. Pacienti s vážnou, nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti.
4. Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy.
5. Pacient s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní léčebnou terapií, jakýchkoli mozkových metastáz nebo cerebrovaskulární příhody (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení v průběhu 6 měsíců prvního data léčby v této studii.
6. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), je v době vstupu do studie klinicky stabilní a nedostává léčbu kortikosteroidy.
7. Pacienti s proteinurií. Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají bílkovinu v moči 1+ na měrce nebo ≥ 30 mg/dl na začátku, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči, který musí být adekvátní a musí prokázat < 1000 mg bílkovin/24 h, aby se mohli zúčastnit studie.
8. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním; to zahrnuje: nekontrolovanou hypertenzi; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před registrací; New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání (příloha F); Závažná srdeční arytmie vyžadující léky; Onemocnění periferních cév II. nebo vyššího stupně (příloha F).
9. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Dosud nebyly provedeny žádné fetální studie AL3818 na zvířatech nebo lidech. Proto by AL3818 neměl být podáván těhotným ženám. Subjekty budou informovány o velkém potenciálním riziku pro vyvíjející se plod. Není známo, zda se AL3818 vylučuje do lidského mléka. Protože mnoho léků se vylučuje do lidského mléka, AL3818 by neměl být podáván kojícím ženám. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření během studijní terapie a alespoň 3 měsíce po dokončení terapie AL3818. Protože mnoho léků se vylučuje do lidského mléka.
10. Pacienti s nekontrolovanou hypokalémií, hypomagnezémií a/nebo hypokalcémií.
11. Hemoptýza během 3 měsíců před první plánovanou dávkou AL3818.
12. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, aktivní hepatitidou A nebo B se známou cirhózou nebo dysfunkcí jater.
13. Cytotoxická chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů v případě mitomycinu C, nitrosomočoviny, lomustinu) před první plánovanou dávkou AL3818 nebo velkým chirurgickým zákrokem do 28 dnů nebo menším chirurgickým zákrokem provedeným během 7 dnů před prvním plánovaným dávka AL3818.
14. Souběžná léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19, které nelze převést na jiné alternativní léky (viz Příloha E).
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Subjekty s aktivní bakteriální infekcí (jinou než nekomplikovaná infekce močových cest) a/nebo užívající systémová antibiotika.
17. Pacienti s jinými invazivními malignitami, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, kteří měli (nebo mají) jakékoli známky jiného karcinomu přítomného během posledních 5 let nebo jejichž předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii.
18. Nezhoubné GI krvácení v anamnéze, žaludeční stresové ulcerace nebo peptické vředové onemocnění během posledních 3 měsíců, které podle názoru zkoušejícího mohou pacienta vystavit riziku nežádoucích účinků antiangiogenního přípravku.
19. Anamnéza významného cévního onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty).
20. Intraabdominální absces během posledních 3 měsíců.
21. Anamnéza nekontrolované hypertenze, která není dobře zvládnuta medikací, jak je dokumentováno 2 základními hodnoceními, která byla provedena s hodinovým odstupem se systolickým krevním tlakem >160 mm nebo diastolickým krevním tlakem >90 mm Hg, nebo která podle názoru zkoušejícího může způsobit rizikový pacient při užívání inhibitoru VEGF.
22. Preexistující nekontrolovaná hypertenze dokumentovaná 2 základními hodnotami TK provedenými s odstupem alespoň jedné hodiny, definovaná jako systolický krevní tlak (TK) > 160 mm Hg nebo diastolický TK > 90 mm Hg tlak.
23. QTcF > 470 ms na screeningovém EKG.
24. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
25. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
26. Základní echokardiogram (do 2 měsíců) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %.
27. Anamnéza potíží s polykáním, malabsorpce, aktivní částečné nebo úplné střevní obstrukce nebo jiné chronické gastrointestinální onemocnění nebo stav, který může bránit komplianci a/nebo absorpci AL3818.
28. Pankreatitida a/nebo onemocnění ledvin v anamnéze, které zahrnuje histologicky potvrzenou glomerulonefritidu, biopsií prokázanou tubulointersticiální nefritidu, krystalovou nefropatii nebo jinou renální insuficienci.
29. Léčba zkoumanou látkou v nejdelším časovém rámci buď 5 poločasů, nebo 30 dnů od zahájení studie lékem.
30. Známé zneužívání rekreačních látek.
31. Známá přecitlivělost na antiangiogenní látky.