Fázis 1/2a Az AL3818 értékelése visszatérő vagy áttétes endometrium-, petefészek- vagy méhnyakrákban szenvedő betegeknél (AL3818-US-001) (AL3818)

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy egy alany részt vehessen ebben a vizsgálatban, meg kell felelnie az összes alábbi kritériumnak:

1. 18 éves vagy annál idősebb női alanyok

2. Azok az alanyok, akik korábban szövettanilag igazolt diagnózissal vehetnek részt, a következők:

   a. Endometriumrák: A betegeknek ismétlődő vagy perzisztens méhnyálkahártya-karcinómában kell szenvedniük, amely nem reagál a gyógyító terápiára vagy a bevált kezelésekre.

   én. A szövettani diagnózist a kezelő intézmény felülvizsgálja ii. A következő szövettani hámsejttípusokkal rendelkező betegek jogosultak: Endometrioid adenocarcinoma, serous adenocarcinoma, differenciálatlan karcinóma, tiszta sejtes adenokarcinóma, vegyes epiteliális karcinóma, másként nem meghatározott adenokarcinóma, mucinosus adenocarcinoma, laphámsejtes karcinóma és átmeneti sejtes karcinóma.

   iii. A kezdeti kezelés kemoterápiát, kemoterápiát és sugárterápiát és/vagy konszolidációs/fenntartó terápiát tartalmazhatott; antiangiogén terápia (pl. bevacizumab) adjuváns terápia részeként megengedett. A primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia sugárérzékenyítőként szisztémás kemoterápiás kezelésnek számít.

   iv. A betegek legfeljebb két korábbi citotoxikus vagy nem citotoxikus terápiában részesülhettek visszatérő vagy tartós betegségek kezelésére (kivéve az endokrin terápiákat, amelyek nem számítanak bele a kezelési rendek számába)

   b. Petefészekrák: A betegeknek kiújuló vagy tartós petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban kell szenvedniük, amely ellenáll a bevált kezeléseknek.

   én. A következő szövettani hámsejttípusokkal rendelkező betegek alkalmasak: Endometrioid adenocarcinoma, serous adenocarcinoma, differenciálatlan karcinóma, tiszta sejtes adenokarcinóma, vegyes epiteliális karcinóma, másként nem meghatározott adenokarcinóma.

   ii. A betegeknek karboplatint, ciszplatint vagy más szerves platinavegyületet tartalmazó primer betegség kezelésére legalább egy platinaalapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük.

   iii. Ez a kezdeti terápia magában foglalhat nagy dózisú terápiát, konszolidációt vagy meghosszabbított terápiát, amelyet műtéti vagy nem sebészeti értékelés után adtak be.

   iv. Antiangiogén terápia (pl. bevacizumab) adjuváns terápia részeként megengedett.

   v. A betegek legfeljebb két korábbi citotoxikus vagy nem citotoxikus terápiát kaphattak a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére

   c. Méhnyakrák: Szövettanilag igazolt méhnyak laphámsejtes karcinómával diagnosztizált alanyok.

   én. A betegeknek előzetesen legalább egy platinaalapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük az elsődleges betegség kezelésére, amely karboplatint, ciszplatint vagy más szerves platinavegyületet tartalmazott. A kezdeti terápia magában foglalhat nagy dózisú terápiát, konszolidációs vagy meghosszabbított terápiát, amelyet műtéti vagy nem sebészeti értékelést követően alkalmaznak. Antiangiogén terápia (pl. bevacizumab) adjuváns terápia részeként megengedett. A primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia sugárérzékenyítőként szisztémás kemoterápiás kezelésnek számít.

   ii. A betegek legfeljebb két korábbi citotoxikus vagy nem citotoxikus standard terápiát kaphattak a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére.

   d. Egyéb méhrák: Olyan alanyok, akiknél más méhrákot diagnosztizáltak, mint például a Leiomyosarcoma, és legfeljebb két korábbi citotoxikus vagy nem citotoxikus standard terápiában részesültek a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére.

3. Csak a 2a fázisban minden betegnek legalább egy FGFr 1, 2 vagy 3 amplifikációt (vagy mutációt) kell kifejeznie archivált szövetből vagy új biopsziából. Nem amplifikált betegek esetében a beiratkozás előtt a helyszíni koordinátor vagy a szponzor jóváhagyása szükséges.
4. Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie. Mérhető betegségnek minősül legalább egy elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb rögzítendő dimenzió). Minden elváltozásnak ≥ 20 mm-nek kell lennie hagyományos technikákkal, beleértve a tapintást, a sima röntgent, a CT-t és az MRI-t, vagy ≥ 10 mm-nek spirális CT-vel mérve.
5. Várható élettartam ≥ 3 hónap
6. Az alanynak alkalmasnak kell lennie a vizsgálati gyógyszer orális adagolására
7. A betegeknek alá kell írniuk egy jóváhagyott, tájékoztatáson alapuló beleegyezést és felhatalmazást, amely lehetővé teszi a személyes egészségügyi adatok kiadását.

8. A betegnek megfelelő:

   1. Csontvelő funkció: 1500/mm3 vagy annál nagyobb abszolút neutrofilszám (ANC), ami megfelel a Common Toxicity Criteria (CTC) 1. fokozatának. Vérlemezkék 100 000/mm3 vagy annál nagyobb
   2. Vesefunkció: A kreatinin kevesebb, mint az intézményi felső határérték 1,5-szerese vagy egyenlő, CTC 1. fokozat. Megjegyzés: Ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét, a kreatinin-clearance-nek nagyobbnak kell lennie, mint 50 ml/perc.
   3. Májfunkció: Gilbert-szindrómás betegeknél a bilirubin legfeljebb 1,5 x ULN (CTC 1. fokozat) vagy kevesebb, mint 3,0 x ULN; AST és ALT kisebb vagy egyenlő, mint 3,0 × ULN.
   4. Alvadási profil: PT úgy, hogy a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,55 (vagy egy tartományon belüli INR, általában 2 és 3 között van, ha a beteg stabil dózisú terápiás warfarint vagy alacsony molekulatömegű heparint kap), és a PTT < 1,2-szeres vezérlés.
9. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2.
10. A fogamzóképes korú alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak az AL3818 első adagjának beadása előtt 1 héttel a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 4 hétig.
11. A fogamzóképes korú alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt, és nem szoptathatnak.
12. Képesség és hajlandóság betartani a vizsgálati protokollt a vizsgálat időtartama alatt és a nyomon követési eljárásokat.

Kizárási kritériumok

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Olyan alanyok, akik korábban FGFr inhibitorral vagy FGFr antagonistával kezeltek. Adjuváns kezelési körülmények között előzetes anti-VEGF vagy anti-angiogén terápia megengedett A visszatérő betegségek kezelésére szolgáló előzetes anti-VEGF vagy anti-angiogén terápia nem megengedett.
2. Olyan betegek, akik korábban antiangiogén kezelésben részesültek, beleértve a bevacizumabot, a szorafenibet, a szunitinibet, előrehaladott betegség hátterében.
3. Súlyos, nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek.
4. Aktív vérzésben vagy olyan kóros állapotokban szenvedő betegek, akiknél magas a vérzés kockázata, például ismert vérzési rendellenesség, koagulopátia vagy nagyobb ereket érintő daganat.
5. A kórelőzményben vagy a fizikális vizsgálat során kimutatott központi idegrendszeri betegségben, beleértve az elsődleges agydaganatot, a szokásos orvosi kezeléssel nem kontrollált görcsrohamokat, bármilyen agyi áttétet vagy a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis balesetet (CVA, stroke), tranziens ischaemiás rohamot (TIA) vagy subarachnoidális vérzést 6 hónapon belül. a kezelés első időpontjáról ebben a vizsgálatban.
6. Áttétes központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha a beteg a terápia (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) befejezésétől számított 4 hétnél idősebb, klinikailag stabil a vizsgálatba való belépés időpontjában, és nem részesül kortikoszteroid kezelésben.
7. Proteinuriás betegek. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizelet fehérjeszintje 1+ a mérőpálcán, vagy ≥ 30 mg/dl a kiinduláskor, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, amelynek megfelelő gyűjtésnek kell lennie, és 1000 mg fehérje/24 óra alatti mennyiséget kell kimutatnia ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban. tanulmány.
8. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek; ide tartozik: Nem kontrollált magas vérnyomás; Szívinfarktus vagy instabil angina a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül; New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség (F függelék); gyógyszeres kezelést igénylő súlyos szívritmuszavar; II. vagy annál magasabb fokozatú perifériás érbetegség (F. függelék).
9. Terhes vagy szoptató betegek. A mai napig nem végeztek magzati vizsgálatokat az AL3818-ra vonatkozóan állatokon vagy embereken. Ezért az AL3818 nem adható terhes nőknek. Az alanyokat tájékoztatják a fejlődő magzatot érintő nagy potenciális kockázatokról. Nem ismert, hogy az AL3818 kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, az AL3818 nem adható szoptató nőknek. A fogamzóképes korban lévő nőknek bele kell egyezniük abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati terápia alatt és az AL3818-terápia befejezése után legalább 3 hónapig. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe.
10. Nem kontrollált hypokalaemiában, hypomagnesaemiában és/vagy hypocalcaemiában szenvedő betegek.
11. Vérvérzés az AL3818 első tervezett adagját megelőző 3 hónapon belül.
12. Akut vagy krónikus májbetegségben, aktív hepatitis A-ban vagy B-ben szenvedő betegek ismert cirrhosisban vagy májműködési zavarban.
13. Citotoxikus kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia 4 héten belül (mitomicin C, nitrozourea, lomusztin esetén 6 héten belül) az AL3818 első tervezett adagja előtt, vagy egy 28 napon belüli nagyobb sebészeti beavatkozás, vagy az első tervezett időpontot megelőző 7 napon belül végzett kisebb sebészeti beavatkozás adag AL3818.
14. Egyidejű kezelés erős CYP3A4, CYP2C9 és CYP2C19 inhibitorokkal vagy induktorokkal, amelyek nem állíthatók át más alternatív gyógyszerre (lásd az E mellékletet).
15. Humán immunhiány vírus fertőzés (HIV) ismert anamnézisében.
16. Aktív bakteriális fertőzésben szenvedő alanyok (a szövődménymentes húgyúti fertőzésen kívül) és/vagy szisztémás antibiotikumokat kapnak.
17. Egyéb invazív rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegek, kivéve a nem melanómás bőrrákot, akiknél az elmúlt 5 évben más rák jele volt (vagy van), vagy akiknél a korábbi rákkezelés ellenjavallt ezt a protokollterápiát.
18. Nem rosszindulatú gyomor-bél traktus vérzés, gyomor-stressz fekélyek vagy peptikus fekélybetegség a kórtörténetben az elmúlt 3 hónapban, ami a vizsgáló véleménye szerint a beteget az angiogenezis ellenes készítmény mellékhatásainak kockázatának teheti ki.
19. Jelentős érrendszeri betegségek anamnézisében (pl. aorta aneurizma, aorta disszekció).
20. Intraabdominalis tályog az elmúlt 3 hónapban.
21. A kórelőzményben szereplő, nem megfelelően kezelhető, gyógyszeres kezeléssel nem kezelhető magas vérnyomás, amelyet 2, 1 órás különbséggel végzett kiindulási értékelés dokumentál 160 mm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás esetén, vagy a vizsgáló véleménye szerint VEGF-inhibitor szedése esetén veszélyeztetett beteg.
22. Korábban fennálló, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet 2 kiindulási vérnyomásmérés dokumentál, legalább egyórás különbséggel, mint a szisztolés vérnyomás (BP) >160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm.
23. QTcF>470 msec a szűrési EKG-n.
24. A TdP további kockázati tényezőinek kórtörténete (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-szindróma családi anamnézisében).
25. A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása.
26. Kiindulási echokardiogram (2 hónapon belül) a bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) < 50%.
27. Nyelési nehézség, felszívódási zavar, aktív részleges vagy teljes bélelzáródás vagy egyéb krónikus gyomor-bélrendszeri betegség vagy állapot, amely akadályozhatja az AL3818 megfelelőségét és/vagy felszívódását.
28. Hasnyálmirigy-gyulladás és/vagy vesebetegség anamnézisében, amely szövettanilag igazolt glomerulonephritist, biopsziával igazolt tubulointerstitialis nephritist, kristálynephropathiát vagy egyéb veseelégtelenséget foglal magában.
29. Kezelés vizsgálati szerrel a leghosszabb időkereten belül, akár 5 felezési időn belül, akár 30 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése után.
30. Ismert rekreációs szerhasználat.
31. Antiangiogén szerekkel szembeni ismert túlérzékenység.