Evaluación de fase 1/2a de AL3818 en pacientes con cáncer de endometrio, de ovario o de cuello uterino recurrente o metastásico (AL3818-US-001) (AL3818)

Criterios de inclusión:

Para que un sujeto sea elegible para este estudio, debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Sujetos femeninos de 18 años de edad o más

2. Los sujetos pueden inscribirse con un diagnóstico previo probado histológicamente de lo siguiente:

   una. Cáncer de endometrio: las pacientes deben tener carcinoma de endometrio recurrente o persistente, que sea refractario a la terapia curativa oa los tratamientos establecidos.

   i. El diagnóstico histológico será revisado por la institución tratante ii. Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células de transición.

   iii. El tratamiento inicial puede haber incluido quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento; terapia antiangiogénica (por ej. bevacizumab) como parte de la terapia adyuvante está permitido. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador se contará como un régimen de quimioterapia sistémica.

   IV. Los pacientes no deben haber recibido más de dos terapias citotóxicas o no citotóxicas previas para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente (excluyendo las terapias endocrinas que no contarán en la cantidad de regímenes)

   b. Cáncer de ovario: Los pacientes deben tener cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente o persistente, que sea refractario a los tratamientos establecidos.

   i. Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado.

   ii. Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen quimioterapéutico previo a base de platino para el tratamiento de la enfermedad primaria que contenga carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino.

   iii. Esta terapia inicial puede haber incluido terapia de dosis alta, consolidación o terapia extendida administrada después de una evaluación quirúrgica o no quirúrgica.

   IV. Terapia antiangiogénica (p. bevacizumab) como parte de la terapia adyuvante está permitido.

   v. Los pacientes no deben haber recibido más de dos terapias citotóxicas o no citotóxicas previas para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente

   C. Cáncer de cuello uterino: Sujetos diagnosticados con carcinoma de células escamosas de cuello uterino confirmado histológicamente.

   i. Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen quimioterapéutico previo basado en platino para el tratamiento de la enfermedad primaria que contenga carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino. La terapia inicial puede haber incluido terapia de dosis alta, consolidación o terapia extendida administrada después de una evaluación quirúrgica o no quirúrgica. Terapia antiangiogénica (p. bevacizumab) como parte de la terapia adyuvante está permitido. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador se contará como un régimen de quimioterapia sistémica.

   ii. Los pacientes no deben haber recibido más de dos terapias estándar citotóxicas o no citotóxicas previas para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente.

   d. Otros cánceres uterinos: Sujetos diagnosticados con otros cánceres uterinos, como leiomiosarcoma, y ​​que no hayan recibido más de dos terapias estándar citotóxicas o no citotóxicas previas para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente.

3. Solo para la Fase 2a, todos los pacientes deben expresar al menos una amplificación (o mutación) de FGFr 1, 2 o 3 de tejido archivado o nueva biopsia. Para pacientes no amplificados, se requiere la aprobación del coordinador del sitio o del patrocinador antes de la inscripción.
4. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga que se registrará). Cada lesión debe tener ≥ 20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la TC y la RM, o ≥ 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal.
5. Esperanza de vida ≥ 3 meses
6. El sujeto debe ser apto para la administración oral de la medicación del estudio.
7. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.

8. El paciente debe tener suficiente:

   1. Función de la Médula Ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1.500/mm3, equivalente a Common Toxicity Criteria (CTC) grado 1. Plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3
   2. Función renal: creatinina inferior o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), CTC grado 1. Nota: si la creatinina es superior a 1,5 x ULN, el aclaramiento de creatinina debe ser superior a >50 ml/min.
   3. Función hepática: bilirrubina inferior o igual a 1,5 x ULN (CTC grado 1) o inferior o igual a 3,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert; AST y ALT menores o iguales a 3,0 ×ULN.
   4. Perfil de coagulación: TP tal que el índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,55 (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente recibe una dosis estable de warfarina terapéutica o heparina de bajo peso molecular) y un PTT < Control de 1,2 veces.
9. Estado funcional ECOG ≤ 2.
10. Los sujetos en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas desde 1 semana antes de la administración de la primera dosis de AL3818 hasta 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio.
11. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y no pueden estar amamantando.
12. Capacidad y voluntad de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio y con los procedimientos de seguimiento.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de FGFr o antagonista de FGFr. Se permite la terapia anti-VEGF o antiangiogénica previa en el entorno de tratamiento adyuvante No se permite la terapia anti-VEGF o antiangiogénica previa para el tratamiento de la enfermedad recurrente.
2. Pacientes que hayan recibido terapia antiangiogénica previa, incluidos bevacizumab, sorafenib, sunitinib, en el contexto de enfermedad avanzada.
3. Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
4. Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
5. Paciente con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, incluido el tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con el tratamiento médico estándar, cualquier metástasis cerebral o antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea en los últimos 6 meses de la primera fecha de tratamiento en este estudio.
6. Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este ensayo, si el paciente está > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluyendo radiación y/o cirugía), está clínicamente estable al momento de ingresar al estudio y no está recibiendo terapia con corticosteroides.
7. Pacientes con proteinuria. Los pacientes que tienen una proteína en la orina de 1+ en la tira reactiva o ≥ 30 mg/dl al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas, que debe ser una recolección adecuada y debe demostrar < 1000 mg de proteína/24 horas para permitir la participación en la prueba. estudiar.
8. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; esto incluye: Hipertensión no controlada; Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice F); Arritmia cardíaca grave que requiere medicación; Enfermedad vascular periférica de grado II o mayor (Apéndice F).
9. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Hasta la fecha, no se han realizado estudios fetales de AL3818 en animales o humanos. Por lo tanto, AL3818 no debe administrarse a mujeres embarazadas. Los sujetos serán informados del gran riesgo potencial para un feto en desarrollo. No se sabe si AL3818 se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, AL3818 no debe administrarse a mujeres lactantes. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas durante la terapia del estudio y durante al menos 3 meses después de completar la terapia con AL3818. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana.
10. Pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia y/o hipocalcemia no controladas.
11. Hemoptisis en los 3 meses anteriores a la primera dosis programada de AL3818.
12. Pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica, hepatitis A o B activa con cirrosis conocida o disfunción hepática.
13. Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia citotóxica dentro de las 4 semanas (6 semanas en casos de mitomicina C, nitrosourea, lomustina) antes de la primera dosis programada de AL3818 o un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días o un procedimiento quirúrgico menor realizado dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis programada dosis de AL3818.
14. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 que no se pueden cambiar a otros medicamentos alternativos (Ver Apéndice E).
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. Sujetos con infecciones bacterianas activas (que no sean infecciones del tracto urinario no complicadas) y/o que reciben antibióticos sistémicos.
17. Pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, que tenían (o tienen) cualquier evidencia de otro cáncer presente en los últimos 5 años o cuyo tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
18. Historial de sangrado GI no maligno, úlceras gástricas por estrés o enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo de sufrir efectos secundarios con un producto antiangiogénico.
19. Antecedentes de enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, disección aórtica).
20. Absceso intraabdominal en los últimos 3 meses.
21. Antecedentes de hipertensión no controlada que no se trata bien con medicamentos, según lo documentado por 2 evaluaciones iniciales tomadas con una hora de diferencia con presión arterial sistólica > 160 mm o presión arterial diastólica > 90 mm Hg, o que, en opinión del investigador, puede colocar la paciente en riesgo cuando toma un inhibidor de VEGF.
22. Hipertensión no controlada preexistente documentada por 2 lecturas de PA basales tomadas con al menos una hora de diferencia, definida como presión arterial sistólica (PA) >160 mm Hg o PA diastólica > 90 mm Hg de presión.
23. QTcF>470 mseg en el ECG de detección.
24. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
25. El uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
26. Ecocardiograma basal (dentro de los 2 meses) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %.
27. Antecedentes de dificultad para tragar, malabsorción, obstrucción intestinal parcial o completa activa u otra enfermedad o afección gastrointestinal crónica que pueda dificultar el cumplimiento y/o la absorción de AL3818.
28. Antecedentes de pancreatitis y/o enfermedad renal que incluye glomerulonefritis confirmada histológicamente, nefritis tubulointersticial comprobada por biopsia, nefropatía por cristales u otras insuficiencias renales.
29. Tratamiento con un agente en investigación dentro del marco de tiempo más largo de 5 vidas medias o 30 días de iniciar el fármaco del estudio.
30. Abuso conocido de sustancias recreativas.
31. Hipersensibilidad conocida a los agentes antiangiogénicos.