Fas 1/2a utvärdering av AL3818 hos patienter med återkommande eller metastaserad endometrie-, äggstockscancer eller livmoderhalscancer (AL3818-US-001) (AL3818)

Inklusionskriterier:

För att ett ämne ska vara berättigat till denna studie måste hon uppfylla alla följande kriterier:

1. Kvinnliga försökspersoner 18 år eller äldre

2. Försökspersoner kan skrivas in med tidigare histologiskt bevisad diagnos av följande:

   a. Endometriecancer: Patienter måste ha återkommande eller ihållande endometriekarcinom, vilket är motståndskraftigt mot botande terapi eller etablerade behandlingar.

   i. Histologisk diagnos kommer att granskas av den behandlande institutionen ii. Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: Endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelkarcinom, adenokarcinom ej specificerat på annat sätt, mucinöst adenokarcinom, skivepitelcancer och transitionellt cellkarcinom.

   iii. Initial behandling kan ha innefattat kemoterapi, kemoterapi och strålbehandling och/eller konsoliderings-/underhållsterapi; antiangiogen terapi (t.ex. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling är tillåten. Kemoterapi som administreras i samband med primär strålning som radiosensibilisator kommer att räknas som en systemisk kemoterapiregim.

   iv. Patienter bör inte ha fått mer än två tidigare cytotoxiska eller icke-cytotoxiska behandlingar för behandling av återkommande eller persisterande sjukdomar (exklusive endokrina behandlingar som inte räknas i antalet kurer)

   b. Ovariecancer: Patienter måste ha återkommande eller ihållande cancer i äggstockarna, äggledaren eller primär bukhinnecancer, som är motståndskraftig mot etablerade behandlingar.

   i. Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: Endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom ej specificerat på annat sätt.

   ii. Patienter måste ha fått minst en tidigare platinabaserad kemoterapeutisk regim för hantering av primärsjukdom som innehåller karboplatin, cisplatin eller annan organoplatinaförening.

   iii. Denna initiala terapi kan ha inkluderat högdosbehandling, konsolidering eller utökad terapi administrerad efter kirurgisk eller icke-kirurgisk bedömning.

   iv. Antiangiogen terapi (t.ex. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling är tillåten.

   v. Patienter bör inte ha fått mer än två tidigare cytotoxiska eller icke-cytotoxiska behandlingar för behandling av återkommande eller ihållande sjukdom

   c. Livmoderhalscancer: Patienter som diagnostiserats med histologiskt bekräftat skivepitelcancer i livmoderhalsen.

   i. Patienter måste ha fått minst en tidigare platinabaserad kemoterapeutisk regim för behandling av primärsjukdom som innehåller karboplatin, cisplatin eller annan organoplatinaförening. Den initiala behandlingen kan ha inkluderat högdosbehandling, konsolidering eller utökad terapi administrerad efter kirurgisk eller icke-kirurgisk bedömning. Antiangiogen terapi (t.ex. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling är tillåten. Kemoterapi som administreras i samband med primär strålning som radiosensibilisator kommer att räknas som en systemisk kemoterapiregim.

   ii. Patienter bör inte ha fått mer än två tidigare cytotoxiska eller icke-cytotoxiska standardterapier för behandling av återkommande eller ihållande sjukdom.

   d. Andra livmodercancer: Försökspersoner som diagnostiserats med andra livmodercancer, såsom Leiomyosarcoma, och har inte fått mer än två tidigare cytotoxiska eller icke-cytotoxiska standardterapier för behandling av återkommande eller ihållande sjukdom.

3. Endast för fas 2a måste alla patienter uttrycka minst en FGFr 1, 2 eller 3 amplifiering (eller mutation) från arkiverad vävnad eller ny biopsi. För icke-förstärkta patienter krävs godkännande av platskoordinatorn eller sponsorn före inskrivningen.
4. Alla patienter ska ha mätbar sjukdom. Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (den längsta dimensionen som ska registreras). Varje lesion måste vara ≥ 20 mm när den mäts med konventionella tekniker, inklusive palpation, vanlig röntgen, CT och MRI, eller ≥ 10 mm när den mäts med spiral CT.
5. Förväntad livslängd ≥ 3 månader
6. Försökspersonen måste vara lämplig för oral administrering av studiemedicin
7. Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter utlämnande av personlig hälsoinformation.

8. Patienten måste ha tillräckligt med:

   1. Benmärgsfunktion: Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1 500/mm3, motsvarande Common Toxicity Criteria (CTC) grad 1. Blodplättar större än eller lika med 100 000/mm3
   2. Njurfunktion: Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 x institutionell övre gräns normal (ULN), CTC grad 1. Obs: Om kreatinin är större än 1,5 x ULN måste kreatininclearance vara större än >50 ml/min.
   3. Leverfunktion: Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x ULN (CTC grad 1) eller mindre än eller lika med 3,0 x ULN för försökspersoner med Gilberts syndrom; AST och ALT mindre än eller lika med 3,0 ×ULN.
   4. Koagulationsprofil: PT så att det internationella normaliserade förhållandet (INR) är ≤ 1,55 (eller en INR inom intervallet, vanligtvis mellan 2 och 3, om en patient är på en stabil dos av terapeutiskt warfarin eller lågmolekylärt heparin) och en PTT < 1,2 gångers kontroll.
9. ECOG-prestandastatus ≤ 2.
10. Försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel med början 1 vecka före administreringen av den första dosen av AL3818 till 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits.
11. Försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart och får inte vara ammande.
12. Förmåga och vilja att följa studieprotokollet under studiens varaktighet och med uppföljningsprocedurer.

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien:

1. Patienter som tidigare har fått behandling med en FGFr-hämmare eller FGFr-antagonist. Tidigare anti-VEGF eller anti-angiogen terapi är tillåten i adjuvant behandling. Tidigare anti-VEGF eller anti-angiogen terapi för behandling av återkommande sjukdom är inte tillåten.
2. Patienter som tidigare har fått antiangiogen behandling, inklusive bevacizumab, sorafenib, sunitinib, vid framskriden sjukdom.
3. Patienter med allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
4. Patienter med aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsstörning, koagulopati eller tumör som involverar stora kärl.
5. Patient med historia eller bevis efter fysisk undersökning av CNS-sjukdom, inklusive primär hjärntumör, anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling, eventuella hjärnmetastaser eller historia av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke) transient ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom 6 månader av det första behandlingsdatumet i denna studie.
6. Patienter med metastaserande CNS-tumörer kan dock delta i denna studie om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och inte får kortikosteroidbehandling.
7. Patienter med proteinuri. Patienter som upptäcks ha ett urinprotein på 1+ på oljesticka eller ≥ 30 mg/dl vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinsamling, vilket måste vara en adekvat uppsamling och måste visa < 1000 mg protein/24 timmar för att tillåta deltagande i studie.
8. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom; detta inkluderar: okontrollerad hypertoni; Myokardinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före registrering; New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (bilaga F); Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering; Grad II eller högre perifer kärlsjukdom (bilaga F).
9. Patienter som är gravida eller ammar. Hittills har inga fosterstudier av AL3818 på djur eller människor utförts. Därför bör AL3818 inte ges till gravida kvinnor. Försökspersonerna kommer att informeras om den stora potentiella risken för ett foster under utveckling. Det är inte känt om AL3818 utsöndras i modersmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk bör AL3818 inte ges till ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel under studieterapin och i minst 3 månader efter avslutad AL3818-behandling. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk.
10. Patienter med okontrollerad hypokalemi, hypomagnesemi och/eller hypokalcemi.
11. Hemoptys inom 3 månader före den första schemalagda dosen av AL3818.
12. Patienter med akut eller kronisk leversjukdom, aktiv hepatit A eller B med känd cirros eller leverdysfunktion.
13. Cytotoxisk kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor i fall av mitomycin C, nitrosourea, lomustin) före den första schemalagda dosen av AL3818 eller ett större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar eller mindre kirurgiskt ingrepp som utförs inom 7 dagar före den första schemalagda dosen dos av AL3818.
14. Samtidig behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19 som inte kan bytas till andra alternativa läkemedel (Se bilaga E).
15. Känd historia av humant immunbristvirusinfektion (HIV).
16. Försökspersoner med aktiva bakteriella infektioner (andra än okomplicerad urinvägsinfektion) och/eller som får systemisk antibiotika.
17. Patienter med andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, som haft (eller har) några tecken på annan cancer närvarande under de senaste 5 åren eller vars tidigare cancerbehandling kontraindikerar denna protokollbehandling.
18. Historik av icke-maligna gastrointestinala blödningar, magsår eller magsår under de senaste 3 månaderna som enligt utredarens uppfattning kan innebära att patienten riskerar att få biverkningar av en anti-angiogenesprodukt.
19. Historik med betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion).
20. Intraabdominal abscess under de senaste 3 månaderna.
21. Historik med okontrollerad hypertoni som inte hanteras väl med medicinering, som dokumenterats av 2 baslinjeutvärderingar med en timmes mellanrum med systoliskt blodtryck >160 mm eller diastoliskt blodtryck >90 mm Hg tryck, eller som enligt utredarens uppfattning kan placera patient i riskzonen när han tar en VEGF-hämmare.
22. Redan existerande okontrollerad hypertoni som dokumenterats genom 2 baslinjevärden av blodtrycket tagna med minst en timmes mellanrum, definierat som systoliskt blodtryck (BP) >160 mm Hg eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg.
23. QTcF>470 msek på screening-EKG.
24. En historia av ytterligare riskfaktorer för TdP (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
25. Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.
26. Baslinjeekokardiogram (inom 2 månader) med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
27. Historik med svårigheter att svälja, malabsorption, aktiv partiell eller fullständig tarmobstruktion eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom eller tillstånd som kan hindra efterlevnad och/eller absorption av AL3818.
28. Historik av pankreatit och/eller njursjukdom som inkluderar histologiskt bekräftad glomerulonefrit, biopsibeprövad tubulointerstitiell nefrit, kristallnefropati eller annan njurinsufficiens.
29. Behandling med ett prövningsmedel inom den längsta tidsramen av antingen 5 halveringstider eller 30 dagar efter påbörjad studieläkemedel.
30. Känt nöjesmissbruk.
31. Känd överkänslighet mot anti-angiogena medel.