Valutazione di fase 1/2a di AL3818 in soggetti con carcinoma endometriale, ovarico o cervicale ricorrente o metastatico (AL3818-US-001) (AL3818)

Criterio di inclusione:

Affinché un soggetto sia idoneo per questo studio, deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti di sesso femminile di età pari o superiore a 18 anni

2. I soggetti possono essere arruolati con precedente diagnosi istologicamente provata di quanto segue:

   un. Cancro dell'endometrio: le pazienti devono avere un carcinoma dell'endometrio ricorrente o persistente, refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti consolidati.

   io. La diagnosi istologica sarà rivista dall'istituto curante ii. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule transizionali.

   iii. Il trattamento iniziale può aver incluso chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento; terapia antiangiogenica (es. bevacizumab) come parte della terapia adiuvante è consentito. La chemioterapia somministrata insieme alle radiazioni primarie come radiosensibilizzante verrà conteggiata come regime chemioterapico sistemico.

   iv. I pazienti non devono aver ricevuto più di due precedenti terapie citotossiche o non citotossiche per la gestione della malattia ricorrente o persistente (escluse le terapie endocrine che non verranno conteggiate nel numero di regimi)

   b. Cancro ovarico: le pazienti devono avere recidive o persistenti ovaie, tube di Falloppio o cancro peritoneale primario, refrattario ai trattamenti consolidati.

   io. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato.

   ii. I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione della malattia primaria contenente carboplatino, cisplatino o un altro composto organoplatino.

   iii. Questa terapia iniziale può aver incluso terapia ad alte dosi, consolidamento o terapia estesa somministrata dopo valutazione chirurgica o non chirurgica.

   iv. Terapia antiangiogenica (es. bevacizumab) come parte della terapia adiuvante è consentito.

   v. I pazienti non devono aver ricevuto più di due precedenti terapie citotossiche o non citotossiche per la gestione della malattia ricorrente o persistente

   c. Cancro della cervice: soggetti con diagnosi di carcinoma a cellule squamose della cervice confermato istologicamente.

   io. I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione della malattia primaria contenente carboplatino, cisplatino o un altro composto organoplatino. La terapia iniziale può aver incluso la terapia ad alte dosi, il consolidamento o la terapia estesa somministrata dopo valutazione chirurgica o non chirurgica. Terapia antiangiogenica (es. bevacizumab) come parte della terapia adiuvante è consentito. La chemioterapia somministrata insieme alle radiazioni primarie come radiosensibilizzante verrà conteggiata come regime chemioterapico sistemico.

   ii. I pazienti non devono aver ricevuto più di due precedenti terapie standard citotossiche o non citotossiche per la gestione della malattia ricorrente o persistente.

   d. Altri tumori uterini: soggetti con diagnosi di altri tumori uterini, come il leiomiosarcoma, e che hanno ricevuto non più di due precedenti terapie standard citotossiche o non citotossiche per la gestione della malattia ricorrente o persistente.

3. Solo per la fase 2a, tutti i pazienti devono esprimere almeno un'amplificazione (o mutazione) di FGFr 1, 2 o 3 da tessuto archiviato o nuova biopsia. Per i pazienti non amplificati, è richiesta l'approvazione del coordinatore del sito o dello sponsor prima dell'arruolamento.
4. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia diretta, TC e RM, o ≥ 10 mm se misurata mediante TC spirale.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
6. Il soggetto deve essere idoneo alla somministrazione orale del farmaco in studio
7. I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.

8. Il paziente deve avere adeguato:

   1. Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm3, equivalente al grado 1 dei criteri comuni di tossicità (CTC). Piastrine maggiore o uguale a 100.000/mm3
   2. Funzione renale: creatinina inferiore o uguale a 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN), grado CTC 1. Nota: se la creatinina è maggiore di 1,5 x ULN, la clearance della creatinina deve essere superiore a >50 ml/min.
   3. Funzionalità epatica: bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (grado CTC 1) o inferiore o uguale a 3,0 x ULN per i soggetti con sindrome di Gilbert; AST e ALT inferiori o uguali a 3,0 × ULN.
   4. Profilo della coagulazione: PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤ 1,55 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico o eparina a basso peso molecolare) e un PTT < Controllo 1,2 volte.
9. Performance status ECOG ≤ 2.
10. I soggetti in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a partire da 1 settimana prima della somministrazione della prima dose di AL3818 fino a 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
11. I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e non possono essere in allattamento.
12. Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo di studio per tutta la durata dello studio e con le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore o antagonista dell'FGFr di FGFr. È consentita una precedente terapia anti-VEGF o anti-angiogenica nel contesto del trattamento adiuvante Non è consentita una precedente terapia anti-VEGF o anti-angiogenica per il trattamento della malattia ricorrente.
2. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antiangiogenica, inclusi bevacizumab, sorafenib, sunitinib, nel contesto della malattia avanzata.
3. Pazienti con ferite gravi, che non guariscono, ulcere o fratture ossee.
4. Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi maggiori.
5. Paziente con storia o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con la terapia medica standard, qualsiasi metastasi cerebrale o storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus) attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro 6 mesi della prima data di trattamento in questo studio.
6. Tuttavia, i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale metastatici possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e non sta ricevendo terapia con corticosteroidi.
7. Pazienti con proteinuria. I pazienti che hanno scoperto di avere una proteina urinaria di 1+ sul dipstick o ≥ 30 mg/dl al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore, che deve essere una raccolta adeguata e deve dimostrare < 1000 mg di proteine/24 ore per consentire la partecipazione al studia.
8. Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa; questo include: Ipertensione incontrollata; Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione; Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (Appendice F); Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci; Malattia vascolare periferica di grado II o superiore (Appendice F).
9. Pazienti in gravidanza o allattamento. Ad oggi, non sono stati eseguiti studi fetali di AL3818 negli animali o nell'uomo. Pertanto, AL3818 non deve essere somministrato a donne in gravidanza. I soggetti saranno informati del grande rischio potenziale per un feto in via di sviluppo. Non è noto se AL3818 sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, AL3818 non deve essere somministrato a donne che allattano. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento della terapia con AL3818. Perché molti farmaci vengono escreti nel latte materno.
10. Pazienti con ipokaliemia incontrollata, ipomagnesiemia e/o ipocalcemia.
11. Emottisi entro 3 mesi prima della prima dose programmata di AL3818.
12. Pazienti con malattia epatica acuta o cronica, epatite attiva A o B con cirrosi nota o disfunzione epatica.
13. Chemioterapia citotossica, immunoterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane nei casi di mitomicina C, nitrosourea, lomustina) prima della prima dose programmata di AL3818 o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore eseguito entro 7 giorni prima del primo intervento programmato dose di AL3818.
14. Trattamento concomitante con forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 che non possono essere passati ad altri farmaci alternativi (vedere Appendice E).
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Soggetti con infezioni batteriche attive (diverse da infezioni del tratto urinario non complicate) e/o che ricevono antibiotici sistemici.
17. Pazienti con altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, che avevano (o hanno) qualsiasi evidenza di altri tumori presenti negli ultimi 5 anni o il cui precedente trattamento del cancro controindica questo protocollo terapeutico.
18. Storia di sanguinamento gastrointestinale non maligno, ulcere da stress gastrico o ulcera peptica negli ultimi 3 mesi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono esporre il paziente al rischio di effetti collaterali su un prodotto anti-angiogenesi.
19. Anamnesi di malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico, dissezione aortica).
20. Ascesso intraddominale negli ultimi 3 mesi.
21. Storia di ipertensione incontrollata che non è ben gestita dal farmaco, come documentato da 2 valutazioni basali effettuate a distanza di un'ora con pressione arteriosa sistolica >160 mm o pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg, o che secondo l'opinione dello sperimentatore può collocare il paziente a rischio durante l'assunzione di un inibitore del VEGF.
22. Ipertensione incontrollata preesistente come documentata da 2 letture della PA al basale prese ad almeno un'ora di distanza, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > 160 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg.
23. QTcF>470 msec all'ECG di screening.
24. Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
25. L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.
26. Ecocardiogramma al basale (entro 2 mesi) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
27. Anamnesi di difficoltà a deglutire, malassorbimento, ostruzione intestinale attiva parziale o completa o altra malattia o condizione gastrointestinale cronica che può ostacolare la compliance e/o l'assorbimento di AL3818.
28. Anamnesi di pancreatite e/o malattia renale che include glomerulonefrite confermata istologicamente, nefrite tubulointerstiziale comprovata da biopsia, nefropatia da cristalli o altre insufficienza renale.
29. Trattamento con un agente sperimentale entro il periodo di tempo più lungo di 5 emivite o 30 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio.
30. Abuso di sostanze ricreative noto.
31. Ipersensibilità nota agli agenti anti-angiogenici.