Évaluation de phase 1/2a d'AL3818 chez des sujets atteints d'un cancer récurrent ou métastatique de l'endomètre, de l'ovaire ou du col de l'utérus (AL3818-US-001) (AL3818)

Critère d'intégration:

Pour qu'un sujet soit éligible à cette étude, il doit répondre à tous les critères suivants :

1. Sujets féminins de 18 ans ou plus

2. Les sujets peuvent être inscrits avec un diagnostic antérieur prouvé histologiquement de ce qui suit :

   un. Cancer de l'endomètre : les patients doivent avoir un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant, qui est réfractaire au traitement curatif ou aux traitements établis.

   je. Le diagnostic histologique sera revu par l'établissement traitant ii. Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié, adénocarcinome mucineux, carcinome épidermoïde et carcinome à cellules transitionnelles.

   iii. Le traitement initial peut avoir inclus une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie et/ou une thérapie de consolidation/d'entretien ; traitement anti-angiogénique (par ex. bévacizumab) dans le cadre d'un traitement adjuvant est autorisé. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant sera comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.

   iv. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux thérapies cytotoxiques ou non cytotoxiques antérieures pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante (à l'exclusion des thérapies endocriniennes qui ne compteront pas dans le nombre de schémas thérapeutiques)

   b. Cancer de l'ovaire : les patientes doivent avoir un cancer récurrent ou persistant de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif, réfractaire aux traitements établis.

   je. Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié.

   ii. Les patients doivent avoir reçu au moins un schéma chimiothérapeutique à base de platine pour la prise en charge de la maladie primaire contenant du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatine.

   iii. Ce traitement initial peut avoir inclus un traitement à haute dose, une consolidation ou un traitement prolongé administré après une évaluation chirurgicale ou non chirurgicale.

   iv. Thérapie anti-angiogénique (par ex. bévacizumab) dans le cadre d'un traitement adjuvant est autorisé.

   v. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux traitements cytotoxiques ou non cytotoxiques antérieurs pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante

   c. Cancer du col de l'utérus : sujets diagnostiqués avec un carcinome épidermoïde du col de l'utérus confirmé histologiquement.

   je. Les patients doivent avoir reçu au moins un schéma chimiothérapeutique à base de platine pour la prise en charge de la maladie primaire contenant du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatine. Le traitement initial peut avoir inclus un traitement à haute dose, une consolidation ou un traitement prolongé administré après une évaluation chirurgicale ou non chirurgicale. Thérapie anti-angiogénique (par ex. bévacizumab) dans le cadre d'un traitement adjuvant est autorisé. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant sera comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.

   ii. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux traitements standard cytotoxiques ou non cytotoxiques antérieurs pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante.

   ré. Autres cancers de l'utérus : sujets diagnostiqués avec d'autres cancers de l'utérus, tels que le léiomyosarcome, et n'ayant pas reçu plus de deux traitements standard cytotoxiques ou non cytotoxiques antérieurs pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante.

3. Pour la phase 2a uniquement, tous les patients doivent exprimer au moins une amplification (ou mutation) de FGFr 1, 2 ou 3 à partir de tissus archivés ou d'une nouvelle biopsie. Pour les patients non amplifiés, l'approbation du coordinateur du site ou du sponsor est requise avant l'inscription.
4. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable. Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer). Chaque lésion doit mesurer ≥ 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie standard, la TDM et l'IRM, ou ≥ 10 mm lorsqu'elle est mesurée par TDM spiralée.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois
6. Le sujet doit être apte à l'administration orale du médicament à l'étude
7. Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.

8. Le patient doit avoir suffisamment :

   1. Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm3, équivalent au grade 1 des Critères communs de toxicité (CTC). Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3
   2. Fonction rénale : Créatinine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, grade CTC 1. Remarque : Si la créatinine est supérieure à 1,5 x la LSN, la clairance de la créatinine doit être supérieure à > 50 mL/min.
   3. Fonction hépatique : Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (grade CTC 1) ou inférieure ou égale à 3,0 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert ; AST et ALT inférieures ou égales à 3,0 × LSN.
   4. Profil de coagulation : PT tel que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,55 (ou un INR dans la plage, généralement entre 2 et 3, si un patient reçoit une dose stable de warfarine thérapeutique ou d'héparine de bas poids moléculaire) et un PTT < 1,2 fois le contrôle.
9. Statut de performance ECOG ≤ 2.
10. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives en commençant 1 semaine avant l'administration de la première dose d'AL3818 jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
11. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et ne peuvent pas être en lactation.
12. Capacité et volonté de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude et aux procédures de suivi.

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur du FGFr ou un antagoniste du FGFr. Un traitement anti-VEGF ou anti-angiogénique antérieur est autorisé dans le cadre d'un traitement adjuvant Un traitement anti-VEGF ou anti-angiogénique antérieur pour le traitement d'une maladie récurrente n'est pas autorisé.
2. Patients ayant déjà reçu un traitement anti-angiogénique, y compris bevacizumab, sorafenib, sunitinib, dans le cadre d'une maladie avancée.
3. Patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
4. Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui présentent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs.
5. Patient ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard, des métastases cérébrales ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois de la première date de traitement de cette étude.
6. Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et ne reçoit pas de corticothérapie.
7. Patients atteints de protéinurie. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéine urinaire de 1+ sur la bandelette réactive ou ≥ 30 mg/dl au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures, qui doit être une collecte adéquate et doit démontrer < 1 000 mg de protéine/24 h pour permettre la participation au étudier.
8. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ; ceci inclut : Hypertension non contrôlée ; Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription ; Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (annexe F); Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ; Maladie vasculaire périphérique de grade II ou supérieur (annexe F).
9. Patientes enceintes ou allaitantes. À ce jour, aucune étude fœtale sur AL3818 chez l'animal ou l'homme n'a été réalisée. Par conséquent, AL3818 ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Les sujets seront informés du risque potentiel important pour un fœtus en développement. On ne sait pas si AL3818 est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, AL3818 ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement par AL3818. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel.
10. Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie et/ou une hypocalcémie non contrôlées.
11. Hémoptysie dans les 3 mois précédant la première dose programmée d'AL3818.
12. Patients atteints d'une maladie hépatique aiguë ou chronique, d'une hépatite active A ou B avec cirrhose connue ou dysfonctionnement hépatique.
13. Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines dans les cas de mitomycine C, nitrosourée, lomustine) avant la première dose programmée d'AL3818 ou une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure effectuée dans les 7 jours précédant la première dose programmée dose d'AL3818.
14. Traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 qui ne peuvent pas être remplacés par d'autres médicaments alternatifs (voir annexe E).
15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
16. Sujets présentant des infections bactériennes actives (autres qu'une infection des voies urinaires non compliquée) et/ou recevant des antibiotiques systémiques.
17. Patients atteints d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, qui ont eu (ou ont) des preuves d'un autre cancer présent au cours des 5 dernières années ou dont le traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique.
18. Antécédents de saignement gastro-intestinal non malin, d'ulcères de stress gastrique ou d'ulcère peptique au cours des 3 derniers mois qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le patient à un risque d'effets secondaires sur un produit anti-angiogenèse.
19. Antécédents de maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, dissection aortique).
20. Abcès intra-abdominal au cours des 3 derniers mois.
21. Antécédents d'hypertension non contrôlée qui n'est pas bien gérée par des médicaments, comme documenté par 2 évaluations de base prises à une heure d'intervalle avec une pression artérielle systolique> 160 mm ou une pression artérielle diastolique> 90 mm Hg, ou qui, de l'avis de l'investigateur, peut placer le patient à risque lors de la prise d'un inhibiteur du VEGF.
22. Hypertension non contrôlée préexistante, documentée par 2 lectures de la pression artérielle de base prises à au moins une heure d'intervalle, définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg.
23. QTcF > 470 msec sur ECG de dépistage.
24. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
25. L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.
26. Échocardiogramme initial (dans les 2 mois) avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
27. Antécédents de difficulté à avaler, malabsorption, occlusion intestinale active partielle ou complète ou autre maladie ou affection gastro-intestinale chronique pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption d'AL3818.
28. Antécédents de pancréatite et/ou de maladie rénale comprenant une glomérulonéphrite confirmée histologiquement, une néphrite tubulo-interstitielle prouvée par biopsie, une néphropathie cristalline ou d'autres insuffisances rénales.
29. Traitement avec un agent expérimental dans le laps de temps le plus long de 5 demi-vies ou 30 jours après le début du médicament à l'étude.
30. Toxicomanie récréative connue.
31. Hypersensibilité connue aux agents anti-angiogéniques.