Fase 1/2a-evaluatie van AL3818 bij proefpersonen met recidiverende of gemetastaseerde endometrium-, eierstok- of baarmoederhalskanker (AL3818-US-001) (AL3818)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder

2. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven met een eerdere histologisch bewezen diagnose van het volgende:

   a. Endometriumkanker: Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend endometriumcarcinoom hebben, dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen.

   i. Histologische diagnose wordt beoordeeld door de behandelende instelling ii. Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd, slijmvliesadenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en overgangscelcarcinoom.

   iii. De initiële behandeling kan chemotherapie, chemotherapie en bestralingstherapie en/of consolidatie-/onderhoudstherapie omvatten; anti-angiogene therapie (bijv. bevacizumab) als onderdeel van adjuvante therapie is toegestaan. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator wordt geteld als een systemisch chemotherapieregime.

   iv. Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere cytotoxische of niet-cytotoxische therapieën hebben gekregen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte (met uitzondering van endocriene therapieën die niet meetellen in het aantal regimes)

   b. Eierstokkanker: Patiënten moeten recidiverende of aanhoudende kanker van de eierstokken, eileiders of primaire buikvlies hebben, die ongevoelig is voor gevestigde behandelingen.

   i. Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd.

   ii. Patiënten moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gekregen voor de behandeling van primaire ziekte dat carboplatine, cisplatine of een andere organoplatinaverbinding bevat.

   iii. Deze initiële therapie kan een hoge dosis therapie, consolidatie of verlengde therapie omvatten, toegediend na chirurgische of niet-chirurgische beoordeling.

   iv. Antiangiogene therapie (bijv. bevacizumab) als onderdeel van adjuvante therapie is toegestaan.

   v. Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere cytotoxische of niet-cytotoxische therapieën hebben gekregen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte

   c. Baarmoederhalskanker: proefpersonen gediagnosticeerd met histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals.

   i. Patiënten moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gekregen voor de behandeling van primaire ziekte dat carboplatine, cisplatine of een andere organoplatina-verbinding bevat. De initiële therapie kan een hoge dosis therapie, consolidatie of verlengde therapie omvatten, toegediend na chirurgische of niet-chirurgische beoordeling. Antiangiogene therapie (bijv. bevacizumab) als onderdeel van adjuvante therapie is toegestaan. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator wordt geteld als een systemisch chemotherapieregime.

   ii. Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere cytotoxische of niet-cytotoxische standaardtherapieën hebben gekregen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte.

   d. Andere baarmoederkankers: proefpersonen met de diagnose andere baarmoederkankers, zoals leiomyosarcoom, en die niet meer dan twee eerdere cytotoxische of niet-cytotoxische standaardtherapieën hebben gekregen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte.

3. Alleen voor fase 2a moeten alle patiënten ten minste één FGFr 1-, 2- of 3-amplificatie (of mutatie) uit gearchiveerd weefsel of een nieuwe biopsie tot expressie brengen. Voor niet-geamplificeerde patiënten is voorafgaand aan de inschrijving goedkeuring van de locatiecoördinator of de sponsor vereist.
4. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden geregistreerd). Elke laesie moet ≥ 20 mm zijn wanneer gemeten met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, CT en MRI, of ≥ 10 mm wanneer gemeten met spiraal-CT.
5. Levensverwachting ≥ 3 maanden
6. Proefpersoon moet geschikt zijn voor orale toediening van studiemedicatie
7. Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en toestemming hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.

8. De patiënt moet voldoende hebben:

   1. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm3, gelijk aan Common Toxicity Criteria (CTC) graad 1. Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3
   2. Nierfunctie: creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN), CTC-graad 1. Opmerking: als creatinine groter is dan 1,5 x ULN, moet de creatinineklaring groter zijn dan >50 ml/min.
   3. Leverfunctie: Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN (CTC graad 1) of minder dan of gelijk aan 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert; AST en ALT kleiner dan of gelijk aan 3,0 ×ULN.
   4. Stollingsprofiel: PT zodanig dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,55 is (of een INR binnen het bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine of laagmoleculaire heparine gebruikt) en een PTT < 1.2 keer controle.
9. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
10. Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie vanaf 1 week vóór de toediening van de eerste dosis AL3818 tot 4 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen en mogen geen borstvoeding geven.
12. Vermogen en bereidheid om het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek en de vervolgprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met een FGFr-remmer of -antagonist van FGFr. Voorafgaande anti-VEGF- of anti-angiogene therapie is toegestaan ​​in de setting van adjuvante behandeling Voorafgaande anti-VEGF- of anti-angiogene therapie voor de behandeling van recidiverende ziekte is niet toegestaan.
2. Patiënten die eerder antiangiogene therapie hebben gekregen, waaronder bevacizumab, sorafenib, sunitinib, in de setting van gevorderde ziekte.
3. Patiënten met een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
4. Patiënten met actieve bloedingen of pathologische aandoeningen die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengen, zoals een bekende bloedingsstoornis, coagulopathie of een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn.
5. Patiënt met een voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van CZS-ziekte, inclusief primaire hersentumor, toevallen die niet onder controle zijn met standaard medische therapie, hersenmetastasen of voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen 6 maanden van de eerste behandelingsdatum in deze studie.
6. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt > 4 weken verwijderd is van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie), klinisch stabiel is op het moment van aanvang van de studie en geen corticosteroïdtherapie krijgt.
7. Patiënten met proteïnurie. Patiënten bij wie een urine-eiwit van 1+ op de peilstok of ≥ 30 mg/dl bij baseline wordt vastgesteld, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan, wat een adequate verzameling moet zijn en moet aantonen < 1000 mg eiwit/24 uur om deelname aan de test mogelijk te maken. studie.
8. Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekten; dit omvat: Ongecontroleerde hypertensie; Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie; New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (bijlage F); Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn; Graad II of hoger perifere vasculaire ziekte (bijlage F).
9. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Tot op heden zijn er geen foetale onderzoeken met AL3818 bij dieren of mensen uitgevoerd. Daarom mag AL3818 niet worden toegediend aan zwangere vrouwen. Onderwerpen zullen op de hoogte worden gebracht van het grote potentiële risico voor een zich ontwikkelende foetus. Het is niet bekend of AL3818 wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, mag AL3818 niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptiemaatregelen tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de AL3818-therapie. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk.
10. Patiënten met ongecontroleerde hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en/of hypocalciëmie.
11. Bloedspuwing binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste geplande dosis AL3818.
12. Patiënten met acute of chronische leverziekte, actieve hepatitis A of B met bekende cirrose of leverdisfunctie.
13. Cytotoxische chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken in gevallen van mitomycine C, nitrosoureum, lomustine) voorafgaand aan de eerste geplande dosis AL3818 of een grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen of een kleine chirurgische ingreep uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dosis AL3818.
14. Gelijktijdige behandeling met sterke remmers of inductoren van CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 die niet kunnen worden overgezet op andere alternatieve geneesmiddelen (zie bijlage E).
15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Proefpersonen met actieve bacteriële infecties (anders dan een ongecompliceerde urineweginfectie) en/of die systemische antibiotica krijgen.
17. Patiënten met andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, die in de afgelopen 5 jaar enig bewijs van andere kanker hadden (of hebben) of bij wie eerdere kankerbehandeling een contra-indicatie vormt voor deze protocoltherapie.
18. Geschiedenis van niet-kwaadaardige gastro-intestinale bloedingen, zweren in de maag of maagzweren in de afgelopen 3 maanden die naar de mening van de onderzoeker de patiënt het risico kunnen geven op bijwerkingen van een anti-angiogenese-product.
19. Geschiedenis van significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie).
20. Intra-abdominaal abces in de afgelopen 3 maanden.
21. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden door medicatie, zoals gedocumenteerd door 2 basislijnevaluaties met een tussenpoos van een uur met systolische bloeddruk > 160 mm of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg, of die naar de mening van de onderzoeker de risicopatiënt bij gebruik van een VEGF-remmer.
22. Reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd door 2 basislijn-bloeddrukmetingen met een tussenpoos van ten minste een uur, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP)> 160 mm Hg of diastolische bloeddruk> 90 mm Hg-druk.
23. QTcF>470 msec op screening-ECG.
24. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor TdP (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom).
25. Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen.
26. Baseline-echocardiogram (binnen 2 maanden) met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.
27. Geschiedenis van slikproblemen, malabsorptie, actieve gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van AL3818 kunnen belemmeren.
28. Geschiedenis van pancreatitis en/of nierziekte waaronder histologisch bevestigde glomerulonefritis, biopsie bewezen tubulo-interstitiële nefritis, kristalnefropathie of andere nierinsufficiëntie.
29. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen het langste tijdsbestek van 5 halfwaardetijden of 30 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
30. Bekend recreatief middelenmisbruik.
31. Bekende overgevoeligheid voor anti-angiogene middelen.