Avaliação de fase 1/2a de AL3818 em indivíduos com câncer endometrial, ovariano ou cervical recorrente ou metastático (AL3818-US-001) (AL3818)

Critério de inclusão:

Para que um sujeito seja elegível para este estudo, ele deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Indivíduos do sexo feminino com 18 anos de idade ou mais

2. Os indivíduos podem ser inscritos com diagnóstico prévio histologicamente comprovado do seguinte:

   uma. Câncer endometrial: Os pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente, que seja refratário à terapia curativa ou aos tratamentos estabelecidos.

   eu. O diagnóstico histológico será revisto pela instituição de tratamento ii. Pacientes com os seguintes tipos de células epiteliais histológicas são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma sem outra especificação, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células transicionais.

   iii. O tratamento inicial pode ter incluído quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção; terapia antiangiogênica (por exemplo, bevacizumabe) como parte da terapia adjuvante é permitido. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador será contada como um regime de quimioterapia sistêmica.

   4. Os pacientes não devem ter recebido mais do que duas terapias citotóxicas ou não citotóxicas anteriores para o manejo da doença recorrente ou persistente (excluindo terapias endócrinas que não contarão no número de regimes)

   b. Câncer de ovário: Os pacientes devem ter câncer recorrente ou persistente de ovário, trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário, que seja refratário aos tratamentos estabelecidos.

   eu. Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma sem outra especificação.

   ii. Os pacientes devem ter recebido pelo menos um esquema quimioterápico anterior à base de platina para o tratamento da doença primária contendo carboplatina, cisplatina ou outro composto organoplatina.

   iii. Esta terapia inicial pode ter incluído terapia de alta dose, consolidação ou terapia estendida administrada após avaliação cirúrgica ou não cirúrgica.

   4. Terapia antiangiogênica (por exemplo, bevacizumabe) como parte da terapia adjuvante é permitido.

   v. Os pacientes não devem ter recebido mais do que duas terapias citotóxicas ou não citotóxicas anteriores para tratamento de doença recorrente ou persistente

   c. Cancro do colo do útero: Indivíduos diagnosticados com carcinoma de células escamosas do colo do útero confirmado histologicamente.

   eu. Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime quimioterapêutico anterior à base de platina para o tratamento da doença primária contendo carboplatina, cisplatina ou outro composto organoplatina. A terapia inicial pode ter incluído terapia de alta dose, consolidação ou terapia estendida administrada após avaliação cirúrgica ou não cirúrgica. Terapia antiangiogênica (por exemplo, bevacizumabe) como parte da terapia adjuvante é permitido. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador será contada como um regime de quimioterapia sistêmica.

   ii. Os pacientes não devem ter recebido mais de duas terapias padrão citotóxicas ou não citotóxicas anteriores para o tratamento de doença recorrente ou persistente.

   d. Outros cânceres uterinos: Indivíduos diagnosticados com outros cânceres uterinos, como Leiomiossarcoma, e não receberam mais do que duas terapias padrão citotóxicas ou não citotóxicas anteriores para tratamento de doença recorrente ou persistente.

3. Somente para a Fase 2a, todos os pacientes devem expressar pelo menos uma amplificação (ou mutação) de FGFr 1, 2 ou 3 de tecido arquivado ou nova biópsia. Para pacientes não amplificados, é necessária a aprovação do coordenador do local ou do patrocinador antes da inscrição.
4. Todos os pacientes devem ter doença mensurável. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada). Cada lesão deve ter ≥ 20mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, TC e RM, ou ≥ 10mm quando medida por TC helicoidal.
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses
6. O sujeito deve ser adequado para administração oral da medicação do estudo
7. Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.

8. O paciente deve ter adequado:

   1. Função da Medula Óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm3, equivalente ao grau 1 dos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC). Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm3
   2. Função renal: Creatinina menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), CTC grau 1. Nota: Se a creatinina for maior que 1,5 x LSN, a depuração da creatinina deve ser maior que > 50 mL/min.
   3. Função Hepática: Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (CTC grau 1) ou menor ou igual a 3,0 x LSN para indivíduos com Síndrome de Gilbert; AST e ALT menores ou iguais a 3,0 × LSN.
   4. Perfil de coagulação: PT de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja ≤ 1,55 (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica ou heparina de baixo peso molecular) e um PTT < 1,2 vezes o controle.
9. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
10. Indivíduos com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas começando 1 semana antes da administração da primeira dose de AL3818 até 4 semanas após a descontinuação do medicamento em estudo.
11. Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e não podem estar amamentando.
12. Capacidade e vontade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo e com os procedimentos de acompanhamento.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Indivíduos que receberam tratamento anterior com um inibidor de FGFr ou antagonista de FGFr. Terapia anti-VEGF ou antiangiogênica prévia é permitida no cenário de tratamento adjuvante Não é permitida terapia anti-VEGF ou antiangiogênica prévia para o tratamento de doença recorrente.
2. Pacientes que receberam terapia antiangiogênica anterior, incluindo bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe, no cenário de doença avançada.
3. Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas.
4. Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo grandes vasos.
5. Paciente com história ou evidência no exame físico de doença do SNC, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão, qualquer metástase cerebral ou história de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóidea dentro de 6 meses da primeira data de tratamento neste estudo.
6. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), estiver clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não estiver recebendo terapia com corticosteroides.
7. Pacientes com proteinúria. Pacientes com proteína na urina de 1+ na vareta ou ≥ 30 mg/dl no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas, que deve ser uma coleta adequada e deve demonstrar < 1.000 mg de proteína/24 h para permitir a participação no estudar.
8. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa; isso inclui: Hipertensão não controlada; Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro; Insuficiência cardíaca congestiva Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice F); Arritmia cardíaca grave que requer medicação; Grau II ou maior doença vascular periférica (Apêndice F).
9. Pacientes grávidas ou amamentando. Até o momento, nenhum estudo fetal de AL3818 em animais ou humanos foi realizado. Portanto, AL3818 não deve ser administrado a mulheres grávidas. Os indivíduos serão informados sobre o grande risco potencial para um feto em desenvolvimento. Não se sabe se o AL3818 é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, o AL3818 não deve ser administrado a mulheres que amamentam. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas durante a terapia do estudo e por pelo menos 3 meses após o término da terapia com AL3818. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano.
10. Pacientes com hipocalemia descontrolada, hipomagnesemia e/ou hipocalcemia.
11. Hemoptise dentro de 3 meses antes da primeira dose programada de AL3818.
12. Pacientes com doença hepática aguda ou crônica, hepatite A ou B ativa com cirrose conhecida ou disfunção hepática.
13. Quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas em casos de mitomicina C, nitrosourea, lomustina) antes da primeira dose programada de AL3818 ou um grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias ou pequeno procedimento cirúrgico realizado dentro de 7 dias antes do primeiro programado dose de AL3818.
14. Tratamento concomitante com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 que não podem ser substituídos por outros medicamentos alternativos (consulte o Apêndice E).
15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
16. Indivíduos com infecções bacterianas ativas (exceto infecção não complicada do trato urinário) e/ou recebendo antibióticos sistêmicos.
17. Pacientes com outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, que tiveram (ou têm) qualquer evidência de outro câncer presente nos últimos 5 anos ou cujo tratamento anterior de câncer contraindica este protocolo de terapia.
18. História de sangramento GI não maligno, ulcerações de estresse gástrico ou úlcera péptica nos últimos 3 meses que, na opinião do investigador, podem colocar o paciente em risco de efeitos colaterais em um produto antiangiogênico.
19. História de doença vascular significativa (p. aneurisma aórtico, dissecção aórtica).
20. Abscesso intra-abdominal nos últimos 3 meses.
21. História de hipertensão não controlada que não é bem controlada por medicação, conforme documentado por 2 avaliações iniciais feitas com uma hora de intervalo com pressão arterial sistólica > 160 mm ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg, ou que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco ao tomar um inibidor de VEGF.
22. Hipertensão não controlada pré-existente, documentada por 2 leituras de PA basais tomadas com pelo menos uma hora de intervalo, definidas como pressão arterial sistólica (PA) > 160 mm Hg ou PA diastólica > 90 mm Hg de pressão.
23. QTcF>470 ms no ECG de triagem.
24. Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
25. O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
26. Ecocardiograma basal (dentro de 2 meses) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
27. História de dificuldade para engolir, má absorção, obstrução intestinal ativa parcial ou completa ou outra doença ou condição gastrointestinal crônica que possa dificultar a adesão e/ou absorção de AL3818.
28. História de pancreatite e/ou doença renal que inclui glomerulonefrite confirmada histologicamente, nefrite túbulo-intersticial comprovada por biópsia, nefropatia por cristais ou outras insuficiências renais.
29. Tratamento com um agente experimental dentro do período de tempo mais longo de 5 meias-vidas ou 30 dias após o início do medicamento do estudo.
30. Abuso conhecido de substâncias recreativas.
31. Hipersensibilidade conhecida a agentes antiangiogênicos.