Ocena fazy 1/2a AL3818 u pacjentek z nawracającym lub przerzutowym rakiem endometrium, jajnika lub szyjki macicy (AL3818-US-001) (AL3818)

Kryteria przyjęcia:

Aby podmiot kwalifikował się do tego badania, musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

1. Kobiety w wieku 18 lat lub starsze

2. Pacjenci mogą zostać włączeni z wcześniejszą histologicznie potwierdzoną diagnozą:

   a. Rak endometrium: pacjentki muszą mieć nawracającego lub przetrwałego raka endometrium, który jest oporny na terapię leczniczą lub ustalone metody leczenia.

   ja. Diagnoza histologiczna zostanie zweryfikowana przez instytucję leczącą ii. Kwalifikują się pacjenci z następującymi typami histologicznymi komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej, gruczolakorak śluzowy, rak płaskonabłonkowy i rak przejściowokomórkowy.

   iii. Początkowe leczenie mogło obejmować chemioterapię, chemioterapię i radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą; terapia antyangiogenna (np. bewacizumab) w ramach leczenia uzupełniającego jest dozwolone. Chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie będzie liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.

   iv. Pacjenci powinni otrzymać nie więcej niż dwie wcześniejsze terapie cytotoksyczne lub niecytotoksyczne w leczeniu nawracającej lub uporczywej choroby (z wyłączeniem terapii hormonalnych, które nie będą wliczane do liczby schematów)

   b. Rak jajnika: Pacjenci muszą mieć nawracającego lub przetrwałego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, który jest oporny na ustalone leczenie.

   ja. Kwalifikują się pacjenci z następującymi typami histologicznymi komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej.

   II. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden schemat chemioterapii opartej na platynie w leczeniu choroby podstawowej, zawierający karboplatynę, cisplatynę lub inny związek platyny organicznej.

   iii. Ta początkowa terapia mogła obejmować terapię dużymi dawkami, konsolidację lub rozszerzoną terapię podawaną po ocenie chirurgicznej lub niechirurgicznej.

   iv. Terapia antyangiogenna (np. bewacizumab) w ramach leczenia uzupełniającego jest dozwolone.

   v. Pacjenci powinni otrzymać nie więcej niż dwie wcześniejsze terapie cytotoksyczne lub niecytotoksyczne w leczeniu nawracającej lub uporczywej choroby

   c. Rak szyjki macicy: pacjentki z potwierdzonym histologicznie rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy.

   ja. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden schemat chemioterapii opartej na platynie w leczeniu choroby podstawowej, zawierający karboplatynę, cisplatynę lub inny związek platyny organicznej. Terapia początkowa mogła obejmować terapię dużymi dawkami, terapię konsolidującą lub rozszerzoną, podawaną po ocenie chirurgicznej lub niechirurgicznej. Terapia antyangiogenna (np. bewacizumab) w ramach leczenia uzupełniającego jest dozwolone. Chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie będzie liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.

   II. Pacjenci powinni otrzymać wcześniej nie więcej niż dwie standardowe terapie cytotoksyczne lub niecytotoksyczne w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby.

   d. Inne nowotwory macicy: pacjentki, u których zdiagnozowano inne nowotwory macicy, takie jak mięśniakomięsak gładkokomórkowy, i które otrzymały wcześniej nie więcej niż dwie standardowe terapie cytotoksyczne lub niecytotoksyczne w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby.

3. Tylko w fazie 2a wszyscy pacjenci muszą wykazywać ekspresję co najmniej jednej amplifikacji (lub mutacji) FGFr 1, 2 lub 3 z archiwalnej tkanki lub nowej biopsji. W przypadku pacjentów bez amplifikacji przed włączeniem do badania wymagana jest zgoda koordynatora ośrodka lub sponsora.
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć ≥ 20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym prześwietleniem, tomografią komputerową i rezonansem magnetycznym lub ≥ 10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.
5. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
6. Uczestnik musi nadawać się do doustnego podawania badanego leku
7. Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.

8. Pacjent musi mieć odpowiednie:

   1. Czynność szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/mm3, co odpowiada 1. stopniowi według Common Toxicity Criteria (CTC). Płytki krwi są większe lub równe 100 000/mm3
   2. Czynność nerek: Kreatynina jest mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN), stopień CTC 1. Uwaga: Jeśli stężenie kreatyniny jest większe niż 1,5 x GGN, klirens kreatyniny musi być większy niż >50 ml/min.
   3. Czynność wątroby: Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (stopień 1 według CTC) lub mniejsza lub równa 3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta; AST i ALT mniejsze lub równe 3,0 × GGN.
   4. Profil krzepnięcia: PT taki, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,55 (lub INR mieści się w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej) i PTT < 1,2 razy kontrola.
9. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
10. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych począwszy od 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki AL3818 do 4 tygodni po odstawieniu badanego leku.
11. Osoby w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i nie mogą być w okresie laktacji.
12. Zdolność i chęć przestrzegania protokołu badania przez cały czas trwania badania oraz procedur uzupełniających.

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

1. Osobnicy, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie inhibitorem FGFr lub antagonistą FGFr. Wcześniejsza terapia anty-VEGF lub antyangiogenna jest dozwolona w ramach leczenia uzupełniającego. Wcześniejsza terapia anty-VEGF lub antyangiogenna w leczeniu nawrotu choroby jest niedozwolona.
2. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię antyangiogenną, w tym bewacyzumab, sorafenib, sunitynib, w przypadku zaawansowanej choroby.
3. Pacjenci z poważną, niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości.
4. Pacjenci z aktywnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi, koagulopatia lub guz obejmujący duże naczynia.
5. Pacjent z wywiadem lub potwierdzoną w badaniu przedmiotowym chorobą OUN, w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną, przerzutami do mózgu lub incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA, udar), przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) lub krwotokiem podpajęczynówkowym w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy pierwszego dnia leczenia w tym badaniu.
6. Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) upłynęło > 4 tygodnie, stan kliniczny pacjenta jest stabilny w momencie włączenia do badania i nie jest on leczony kortykosteroidami.
7. Pacjenci z białkomoczem. Pacjenci, u których stwierdzono białko w moczu 1+ na teście paskowym lub ≥ 30 mg/dl na początku badania, powinni zostać poddani 24-godzinnej zbiórce moczu, która musi być odpowiednia i musi wykazywać < 1000 mg białka/24 h, aby umożliwić udział w badaniu badanie.
8. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia; obejmuje to: niekontrolowane nadciśnienie; Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) (dodatek F); Poważna arytmia serca wymagająca leczenia; Choroba naczyń obwodowych stopnia II lub wyższego (dodatek F).
9. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Do tej pory nie przeprowadzono badań płodu AL3818 u zwierząt ani u ludzi. Dlatego AL3818 nie powinien być podawany kobietom w ciąży. Pacjenci zostaną poinformowani o dużym potencjalnym ryzyku dla rozwijającego się płodu. Nie wiadomo, czy AL3818 przenika do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego, AL3818 nie powinien być podawany kobietom karmiącym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia AL3818. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego.
10. Pacjenci z niekontrolowaną hipokaliemią, hipomagnezemią i (lub) hipokalcemią.
11. Krwioplucie w ciągu 3 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką AL3818.
12. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A lub B ze stwierdzoną marskością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby.
13. Chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia lub radioterapia w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku mitomycyny C, nitrozomocznika, lomustyny) przed pierwszą planowaną dawką AL3818 lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni lub drobny zabieg chirurgiczny wykonany w ciągu 7 dni przed pierwszą planowaną dawka AL3818.
14. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19, których nie można zmienić na inne leki alternatywne (patrz Załącznik E).
15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
16. Osoby z aktywnymi infekcjami bakteryjnymi (innymi niż niepowikłane infekcje dróg moczowych) i/lub otrzymujące antybiotyki ogólnoustrojowe.
17. Pacjenci z innymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, u których w ciągu ostatnich 5 lat występowały (lub występują) objawy innego nowotworu lub u których wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe stanowiło przeciwwskazanie do tego protokołu terapii.
18. Historia niezłośliwych krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń wywołanych stresem żołądkowym lub choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 3 miesięcy, które w opinii badacza mogą narazić pacjenta na ryzyko działań niepożądanych produktu przeciwangiogenezy.
19. Historia istotnej choroby naczyniowej (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty).
20. Ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
21. Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, które nie jest dobrze kontrolowane lekami, udokumentowane 2 ocenami wyjściowymi wykonanymi w odstępie jednej godziny, przy skurczowym ciśnieniu krwi >160 mm lub rozkurczowym ciśnieniu krwi >90 mm Hg, lub w opinii badacza może stawiać pacjenta z grupy ryzyka podczas przyjmowania inhibitora VEGF.
22. Istniejące wcześniej niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, udokumentowane dwoma podstawowymi pomiarami ciśnienia tętniczego wykonanymi w odstępie co najmniej jednej godziny, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) >160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mm Hg.
23. QTcF>470 ms w badaniu przesiewowym EKG.
24. Historia dodatkowych czynników ryzyka TdP (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).
25. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
26. Wyjściowe badanie echokardiograficzne (w ciągu 2 miesięcy) z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%.
27. Historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania, czynnej częściowej lub całkowitej niedrożności jelit lub innej przewlekłej choroby lub stanu żołądkowo-jelitowego, który może utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie AL3818.
28. Historia zapalenia trzustki i/lub choroby nerek, która obejmuje histologicznie potwierdzone zapalenie kłębuszków nerkowych, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek potwierdzone biopsją, nefropatię krystaliczną lub inną niewydolność nerek.
29. Leczenie badanym środkiem w najdłuższym przedziale czasowym wynoszącym 5 okresów półtrwania lub 30 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
30. Znane rekreacyjne nadużywanie substancji.
31. Znana nadwrażliwość na czynniki przeciwangiogenne.