Vaihe 1/2a AL3818:n arviointi potilailla, joilla on uusiutunut tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä, munasarjasyöpä tai kohdunkaulan syöpä (AL3818-US-001) (AL3818)

Sisällyttämiskriteerit:

Jotta koehenkilö olisi kelvollinen tähän tutkimukseen, hänen on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Naishenkilöt, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita

2. Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan, joilla on histologisesti todistettu diagnoosi seuraavista:

   a. Kohdun limakalvon syöpä: Potilailla on oltava toistuva tai jatkuva kohdun limakalvosyöpä, joka ei kestä parantavaa hoitoa tai vakiintuneita hoitoja.

   i. Hoitolaitos tarkistaa histologisen diagnoosin ii. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidi adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, erilaistumaton syöpä, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyövä, adenokarsinooma, jota ei ole määritelty muulla tavalla, limakalvon adenokarsinooma, okasolusyöpä ja siirtymäsolusyöpä.

   iii. Alkuhoitoon saattoi kuulua kemoterapia, kemoterapia ja sädehoito ja/tai konsolidointi-/ylläpitohoito; antiangiogeeninen hoito (esim. bevasitsumabi) osana adjuvanttihoitoa on sallittu. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi.

   iv. Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa sytotoksista tai ei-sytotoksista hoitoa toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon (lukuun ottamatta endokriinisiä hoitoja, joita ei lasketa hoito-ohjelmien määrään)

   b. Munasarjasyöpä: Potilailla on oltava toistuva tai jatkuva munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä, joka ei kestä vakiintuneita hoitoja.

   i. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidinen adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, erilaistumaton karsinooma, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyövä, adenokarsinooma, jota ei ole erikseen määritelty.

   ii. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi platinapohjainen kemoterapeuttinen hoito-ohjelma primaarisen sairauden hoitoon, joka sisältää karboplatiinia, sisplatiinia tai muuta organoplatinayhdistettä.

   iii. Tämä aloitushoito on saattanut sisältää suuriannoksisen hoidon, konsolidoinnin tai pidennetyn hoidon, joka on annettu kirurgisen tai ei-kirurgisen arvioinnin jälkeen.

   iv. Antiangiogeeninen hoito (esim. bevasitsumabi) osana adjuvanttihoitoa on sallittu.

   v. Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa sytotoksista tai ei-sytotoksista hoitoa toistuvan tai jatkuvan taudin hoitoon

   c. Kohdunkaulan syöpä: Potilaat, joilla on diagnosoitu histologisesti vahvistettu kohdunkaulan okasolusyöpä.

   i. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi platinapohjainen kemoterapeuttinen hoito-ohjelma primaarisen sairauden hoitoon, joka sisältää karboplatiinia, sisplatiinia tai muuta organoplatinayhdistettä. Alkuhoitoon saattoi kuulua suuriannoksinen hoito, konsolidointi tai pidennetty hoito, joka on annettu kirurgisen tai ei-kirurgisen arvioinnin jälkeen. Antiangiogeeninen hoito (esim. bevasitsumabi) osana adjuvanttihoitoa on sallittu. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi.

   ii. Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa sytotoksista tai ei-sytotoksista standardihoitoa toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon.

   d. Muut kohdun syövät: Potilaat, joilla on diagnosoitu muita kohdun syöpiä, kuten leiomyosarkooma, ja jotka ovat saaneet korkeintaan kaksi aiempaa sytotoksista tai ei-sytotoksista standardihoitoa toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon.

3. Vain vaiheessa 2a kaikkien potilaiden on ilmennettävä vähintään yksi FGFr 1, 2 tai 3 -amplifikaatio (tai mutaatio) arkistoidusta kudoksesta tai uudesta biopsiasta. Ei-amplifioituneilta potilailta vaaditaan paikan koordinaattorin tai sponsorin hyväksyntä ennen ilmoittautumista.
4. Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava mitta). Kunkin leesion on oltava ≥ 20 mm mitattuna tavanomaisilla tekniikoilla, mukaan lukien tunnustelu, tavallinen röntgenkuvaus, CT ja MRI, tai ≥ 10 mm mitattuna spiraali-TT:llä.
5. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta
6. Koehenkilön tulee olla soveltuva tutkimuslääkkeen oraaliseen antoon
7. Potilaiden on oltava allekirjoittaneet hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.

8. Potilaalla tulee olla riittävästi:

   1. Luuytimen toiminta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm3, mikä vastaa Common Toxicity Criteria (CTC) luokkaa 1. Verihiutaleet vähintään 100000/mm3
   2. Munuaisten toiminta: Kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x laitoksen yläraja normaaliarvo (ULN), CTC-aste 1. Huomautus: Jos kreatiniini on suurempi kuin 1,5 x ULN, kreatiniinipuhdistuman on oltava yli 50 ml/min.
   3. Maksan toiminta: Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN (CTC-aste 1) tai pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 x ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä; AST ja ALT pienempiä tai yhtä suuria kuin 3,0 × ULN.
   4. Hyytymisprofiili: PT siten, että kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on ≤ 1,55 (tai alueella INR, yleensä välillä 2-3, jos potilas saa vakaan annoksen terapeuttista varfariinia tai pienen molekyylipainon hepariinia) ja PTT < 1,2 kertaa ohjaus.
9. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
10. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmiä alkaen 1 viikko ennen ensimmäisen AL3818-annoksen antamista neljään viikkoon tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa, eivätkä he saa imettää.
12. Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollaa tutkimuksen keston ajan ja seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Kohteet, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa FGFr:n estäjillä tai antagonisteilla. Aiempi anti-VEGF- tai anti-angiogeeninen hoito on sallittu adjuvanttihoidon yhteydessä. Aiempi anti-VEGF- tai antiangiogeeninen hoito toistuvan sairauden hoitoon ei ole sallittua.
2. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin antiangiogeenistä hoitoa, mukaan lukien bevasitsumabi, sorafenibi, sunitinibi, edenneen taudin yhteydessä.
3. Potilaat, joilla on vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuoto tai patologiset tilat, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, kuten tunnettu verenvuotohäiriö, koagulopatia tai kasvain, johon liittyy suuria verisuonia.
5. Potilaalla, jolla on anamneesi tai näyttöä fyysisessä tarkastuksessa keskushermostosairaudesta, mukaan lukien primaarinen aivokasvain, kouristuskohtaukset, joita ei ole saatu hallintaan tavanomaisella lääkehoidolla, aivometastaasseja tai aivojen verisuonitauti (CVA, aivohalvaus), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai subarachnoidaalinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä tämän tutkimuksen ensimmäisestä hoitopäivästä.
6. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen tullessaan eikä saa kortikosteroidihoitoa.
7. Potilaat, joilla on proteinuria. Potilaiden, joilla todetaan, että virtsan proteiini on 1+ mittatikussa tai ≥ 30 mg/dl lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, jonka on oltava riittävä ja osoitettava < 1000 mg proteiinia/24 h, jotta he voivat osallistua virtsaan. opiskella.
8. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus; tämä sisältää: hallitsematon verenpainetauti; Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä; New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (liite F); Vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä; Asteen II tai sitä korkeampi perifeerinen verisuonisairaus (liite F).
9. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Tähän mennessä ei ole tehty AL3818:n sikiötutkimuksia eläimillä tai ihmisillä. Siksi AL3818:aa ei tule antaa raskaana oleville naisille. Koehenkilöt saavat tietoa suuresta mahdollisesta riskistä kehittyvälle sikiölle. Ei tiedetä, erittyykö AL3818 äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, AL3818:aa ei tule antaa imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan AL3818-hoidon päättymisen jälkeen. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon.
10. Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalemia, hypomagnesemia ja/tai hypokalsemia.
11. Hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä suunniteltua AL3818-annosta.
12. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, aktiivinen hepatiitti A tai B, joilla on tiedossa kirroosi tai maksan toimintahäiriö.
13. Sytotoksinen kemoterapia, immunoterapia tai sädehoito 4 viikon sisällä (6 viikkoa mitomysiini C:n, nitrosourean, lomustiinin tapauksissa) ennen ensimmäistä suunniteltua AL3818-annosta tai suurta kirurgista toimenpidettä 28 päivän sisällä tai pientä kirurgista toimenpidettä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä aikataulua annos AL3818:aa.
14. Samanaikainen hoito vahvoilla CYP3A4:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjillä tai indusoijilla, joita ei voida vaihtaa muihin vaihtoehtoisiin lääkkeisiin (ks. liite E).
15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV).
16. Potilaat, joilla on aktiivisia bakteeri-infektioita (muita kuin komplisoitumattomia virtsatieinfektioita) ja/tai jotka saavat systeemisiä antibiootteja.
17. Potilaat, joilla on muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, ei-melanooma-ihosyöpää lukuun ottamatta ja joilla on ollut (tai on) viitteitä muista syövistä viimeisten 5 vuoden aikana tai joiden aiempi syöpähoito on vasta-aiheista tämän protokollan hoitoon.
18. Ei-pahanlaatuinen maha-suolikanavan verenvuoto, mahalaukun stressihaavaumat tai peptinen haavasairaus viimeisten 3 kuukauden aikana, mikä tutkijan mielestä saattaa aiheuttaa potilaan sivuvaikutusten riskin antiangiogeneesivalmisteesta.
19. Aiempi merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, aortan dissektio).
20. Vatsan sisäinen absessi viimeisen 3 kuukauden aikana.
21. Aiempi hallitsematon verenpainetauti, jota ei hoideta hyvin lääkityksellä, mikä on dokumentoitu kahdella lähtötason arvioinnilla, jotka tehtiin tunnin välein systolisen verenpaineen ollessa > 160 mm tai diastolisen verenpaineen ollessa > 90 mmHg, tai joka tutkijan mielestä saattaa aiheuttaa riskiryhmään kuuluva potilas, kun hän käyttää VEGF-estäjää.
22. Aiempi hallitsematon verenpainetauti, joka on dokumentoitu kahdella lähtötason verenpainelukemalla, jotka on otettu vähintään tunnin välein ja jotka määritellään systoliseksi verenpaineeksi (BP) > 160 mm Hg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg.
23. QTcF>470 ms EKG-seulonnassa.
24. Anamneesissa muita TdP:n riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä).
25. Samanaikainen QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö.
26. Ekokardiogrammi (2 kuukauden sisällä) ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
27. Aiempi nielemisvaikeus, imeytymishäiriö, aktiivinen osittainen tai täydellinen suolen tukkeuma tai muu krooninen maha-suolikanavan sairaus tai tila, joka voi haitata AL3818:n hoitomyöntyvyyttä ja/tai imeytymistä.
28. Aiempi haimatulehdus ja/tai munuaissairaus, johon kuuluu histologisesti vahvistettu glomerulonefriitti, biopsialla todettu tubulointerstitiaalinen nefriitti, kristallinefropatia tai muu munuaisten vajaatoiminta.
29. Hoito tutkittavalla aineella pisimmällä aikavälillä joko 5 puoliintumisajan tai 30 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
30. Tunnettu virkistysaineiden väärinkäyttö.
31. Tunnettu yliherkkyys antiangiogeenisille aineille.