Alisertib 联合诱导化疗治疗高危 AML 的 II 期试验

纳入标准：

• 参与者必须具有经病理学证实的、新诊断的高危急性髓性白血病，至少符合以下标准之一

  • 年龄大于或等于 65 岁
  • 根据白血病标准，风险核型差
  • 先前或潜在的骨髓增生异常综合征或骨髓增生性肿瘤
  • 具有 MDS 相关更改的 AML
• 诊断时年龄在 18 岁或以上的成年人，根据他们的主治医师有资格接受标准诱导化疗。
• ECOG 体能状态 0-2（Karnofsky ≥60%，见附录 A）
• 通过超声心动图或 MUGA 扫描测量的左心室射血分数 > 50%
• 不得在研究登记后 14 天内接受全身抗肿瘤治疗，包括放射治疗，但用于细胞减灭的羟基脲或 6-巯基嘌呤除外。 如果早期怀疑患有急性早幼粒细胞白血病（APL、M3-AML），患者也可能接受了全反式维甲酸 (ATRA)，但如果确认患有 APL，这些患者将被排除在研究之外。
• 足够的肾功能定义为：计算的肌酐清除率≥40 mL/min（Cockcroft-Gualt 公式）
• 直接胆红素 < 2.0 x 正常上限 (ULN)，SGOT (AST) 和 SGPT (ALT)< 2.5 x ULN。 如果认为继发于白血病，AST 和/或 ALT 可能高达 5X ULN。
• alisertib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因以及已知其他化学治疗剂具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） . 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究参与期间和治疗完成后 6 个月内使用充分的避孕措施。
• 受试者必须能够服用口服药物并根据需要在 alisertib 给药前 2 小时和给药后 1 小时内保持禁食。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 如果患者不符合第 3.1.1 条中提到的标准，他们将被排除在本研究之外， 并被发现具有“中等”或“有利”的细胞遗传学风险 41：
• 在此类患者中，将在根据标准临床护理进行诊断时发送评估患者细胞遗传学的样本，并且必须在第 8 天之前确认没有有利或中等风险的细胞遗传学。 如果细胞遗传学分析显示患者具有非不良风险细胞遗传学，或者如果在第 8 天之前未收到细胞遗传学结果，则参与者将从研究中移除。
• 急性双系/双表型白血病患者
• 在进入研究前 14 天内接受过化学疗法或放射疗法的参与者，但所指出的羟基脲或 6-MP 除外。
• 在入组后 14 天内正在或已经接受任何其他研究药物的参与者。
• 在接受试验药物治疗前的过去 4 周内接受过化学、激素、放射或免疫疗法，或使用单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂进行的治疗
• 先前抗癌治疗的临床相关治疗相关毒性持续存在
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年没有疾病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 研究者认为与白血病 CNS 受累有关的当前临床中枢神经系统 (CNS) 症状（无需腰椎穿刺，根据研究者的判断进行临床评估就足够了）。
• 如果适用，入组前 14 天内患有≥2 级周围神经病变的患者
• 既往接受过 alisertib 治疗

• 已知的丙型肝炎感染史或疑似目前活动性丙型肝炎感染。 符合下列条件之一者，排除已知或疑似乙型肝炎感染史：

  • 接受造血干细胞移植（同种异体或自体），或
  • 在进入研究前的最后 12 个月内接受过任何含利妥昔单抗的治疗方案，或
  • 血液中至少存在以下 3 种标记物中的 1 种检测呈阳性（在筛选时评估）：乙型肝炎表面抗原 (HBsAG)、乙型肝炎核心抗原抗体（抗-HBc）或乙型肝炎病毒载量（HBV DNA） ).
• 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭的当前或病史，或任何有记录的舒张或收缩功能障碍病史（LVEF <50%，通过 MUGA 扫描或超声心动图测量）。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关
• 已知对试验药物过敏或对标准“7+3”诱导化疗有其他禁忌症。
• 已知有不受控制的睡眠呼吸暂停综合症或需要补充氧气的睡眠呼吸暂停以及其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史。

• 需要使用质子泵抑制剂 (PPI) 的医疗状况；或组胺 2 (H2) 受体拮抗剂。 间歇性使用这些药物的患者必须符合以下标准：

  • alisertib 首次给药前 5 天内未使用 PPI
  • alisertib 首次给药前 24 小时内未使用 H2 拮抗剂或胰酶
• 患有精神缺陷或精神疾病的患者无法给予知情同意或遵循协议。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 可能会干扰 alisertib 的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术。 示例包括但不限于部分胃切除术、小肠手术史和乳糜泻。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 alisertib 与标准诱导化疗一起具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲使用 alisertib 以及阿糖胞苷和伊达比星治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此应避免母乳喂养。 必须通过筛查期间获得的阴性血清 ß-人绒毛膜促性腺激素 (ß-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
• 虽然不是绝对排除标准，但由于已知的药物相互作用，以下是在入组期间应考虑的问题：

• 仅在绝对必要时才应使用具有临床意义的酶诱导药物，包括已知的 P-糖蛋白诱导剂（包括圣约翰草和利福平），并认为这是患者的最佳选择。 如果可能，建议考虑替代已知的 P-糖蛋白底物、抑制剂或诱导剂。 案例应与首席调查员讨论，并可根据他/她的判断允许。

  • 具有心理、家庭、社会或地理因素的患者可能会妨碍他们给予知情同意、遵循方案，或可能妨碍对研究治疗和随访的依从性。
  • 研究者认为无法遵守方案的患者。