Alisertib II. fázisú vizsgálata indukciós kemoterápiával magas kockázatú AML-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek kórosan igazolt, újonnan diagnosztizált, magas kockázatú akut mieloid leukémiával kell rendelkezniük, a következő kritériumok legalább egyike szerint

  • 65 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor
  • Rossz kockázatú kariotípus, a Leukemianet kritériumai szerint
  • Előző vagy mögöttes myelodysplasiás szindróma vagy mieloproliferatív neoplazma
  • AML MDS-hez kapcsolódó változtatásokkal
• A diagnózis időpontjában 18 éves vagy idősebb felnőttek, akik kezelőorvosuk szerint jogosultak standard indukciós kemoterápiára.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 (Karnofsky ≥60%, lásd az A függeléket)
• A bal kamrai ejekciós frakció > 50%, echokardiogrammal vagy MUGA-vizsgálattal mérve
• Nem részesülhet szisztémás daganatellenes kezelésben, beleértve a sugárkezelést is a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül, kivéve a citoredukció céljára szolgáló hidroxi-karbamidot vagy 6-merkaptopurint. A betegek all-transz-retinoinsavat (ATRA) is kaphattak, ha korai gyanú merül fel akut promielocitás leukémiára (APL, M3-AML), bár ha bebizonyosodik, hogy APL-ben szenved, ezeket a betegeket kizárják a vizsgálatból.
• Megfelelő veseműködés a következőképpen definiálva: számított kreatinin-clearance ≥40 ml/perc (Cockcroft-Gualt képlet)
• Közvetlen bilirubin < 2,0 x a normál felső határ (ULN), SGOT (AST) és SGPT (ALT) < 2,5 x ULN. Az AST és/vagy az ALT a normálérték felső határának ötszörösét is elérheti, ha úgy gondolják, hogy a leukémia másodlagos oka.
• Az alisertibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel ismert, hogy más kemoterápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. . Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezése után 6 hónapig.
• Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhető gyógyszert szedjen, és az alisertib beadása előtt 2 órával és utána 1 órával a szükséges koplalást tartsa.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• A betegeket kizárják ebből a vizsgálatból, ha egyébként nem felelnek meg a 3.1.1 pontban említett kritériumoknak, és „közepes” vagy „kedvező” kockázatú citogenetikát tartalmaznak 41:
• Az ilyen betegeknél a diagnózis felállításakor, standard klinikai ellátásonként mintát küldenek a beteg citogenetikájának értékelésére, és a kedvező vagy közepes kockázatú citogenetika hiányát a 8. napig meg kell erősíteni. Ha a citogenetikai elemzés azt tárja fel, hogy a beteg nem rossz kockázatú citogenetikai tulajdonságokkal rendelkezik, vagy ha a citogenetikai eredmények nem érkeznek meg a 8. nap előtt, a résztvevőt eltávolítják a vizsgálatból.
• Akut bilineális/bifenotipikus leukémiában szenvedő betegek
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek, kivéve a hidroxi-karbamidot vagy a 6-MP-t.
• Azok a résztvevők, akik a beiratkozást követő 14 napon belül kapnak vagy kaptak más vizsgálati ügynököt.
• kemo-, hormon-, sugár- vagy immunterápia vagy monoklonális antitestekkel vagy kis tirozin-kináz gátlókkal végzett kezelés a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelést megelőző elmúlt 4 hétben
• Klinikailag releváns, terápiával összefüggő toxicitás fennmaradása a korábbi rákellenes terápia során
• Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: méhnyakrák in situ és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák.
• Jelenlegi klinikai központi idegrendszeri (CNS) tünetek, amelyek a vizsgáló szerint a leukémiás központi idegrendszer érintettségével kapcsolatosak (nincs szükség lumbálpunkcióra, elegendő a vizsgáló megítélése szerinti klinikai értékelés).
• Ha alkalmazható, 2. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő beteg a felvétel előtt 14 napon belül
• Előzetes alisertib kezelés

• A kórelőzményben szereplő hepatitis C fertőzés vagy feltételezett, jelenleg aktív hepatitis C fertőzés. A hepatitis B fertőzés ismert vagy gyanított kórtörténete kizárásra kerül, ha az alábbi feltételek bármelyike ​​teljesül:

  • Kapott vérképző őssejt-transzplantációt (akár allogén, akár autológ), ill
  • Bármilyen rituximab-tartalmú kezelési rendet kapott a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 12 hónapban, vagy
  • Pozitívnak bizonyult a következő 3 marker közül legalább 1 a vérben (a szűréskor kiértékelve): hepatitis B felszíni antigén (HBsAG), hepatitis B magantigén elleni antitestek (anti-HBc) vagy hepatitis B vírusterhelés (HBV DNS) ).
• Pangásos szívelégtelenség jelenlegi vagy anamnézisében a New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, vagy bármilyen dokumentált diasztolés vagy szisztolés diszfunkció anamnézisében (LVEF <50%, MUGA vizsgálattal vagy echocardiogrammal mérve). A vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden EKG-eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns
• Ismert túlérzékenység a kísérleti gyógyszerekkel szemben vagy egyéb ellenjavallat a standard "7+3" indukciós kemoterápiához.
• Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma, vagy kiegészítő oxigént igénylő alvási apnoe, és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak.

• Protonpumpa-gátlók (PPI) használatát igénylő egészségügyi állapot; vagy hisztamin 2 (H2) receptor antagonisták. Azoknak a betegeknek, akik időszakosan szedik ezeket a gyógyszereket, meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Tilos a PPI-k alkalmazása az alisertib első adagját megelőző 5 napon belül
  • Ne használjon H2 antagonistát vagy hasnyálmirigy enzimeket az alisertib első adagja előtt 24 órán belül
• Olyan mentális zavarokkal vagy pszichiátriai állapotokkal küzdő betegek, akik kizárják őket abban, hogy tájékozott beleegyezésüket adjanak vagy a protokoll követését.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikumot igényel, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert GI-betegség vagy GI-eljárások, amelyek megzavarhatják az alisertib szájon át történő felszívódását vagy toleranciáját. A példák közé tartozik, de nem kizárólagosan, a részleges gyomoreltávolítás, a vékonybél-műtét kórtörténete és a cöliákia.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az alisertib a szokásos indukciós kemoterápiával együtt teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya alisertib-, valamint citarabin- és idarubicin-kezelése következtében, a szoptatást kerülni kell. A szűrés során kapott negatív szérum ß-humán koriongonadotropin (ß-hCG) terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
• Bár nem abszolút kizárási kritériumok, az ismert gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt az alábbiakban felsorolunk olyan kérdéseket, amelyeket figyelembe kell venni a beiratkozás során:

• A klinikailag jelentős enzimindukáló gyógyszerekkel, köztük az ismert P-glikoprotein-induktorokkal (beleértve az orbáncfüvet és a rifampicint) végzett kezelést csak akkor szabad alkalmazni, ha feltétlenül szükséges, és ez a beteg számára elérhető legjobb választás. Ha lehetséges, javasolt a P-glikoprotein ismert szubsztrátjainak, inhibitorainak vagy induktorainak alternatíváinak megfontolása. Az eseteket meg kell beszélni a vezető nyomozóval, és az ő belátása szerint engedélyezhető.

  • Olyan pszichológiai, családi, szociális vagy földrajzi tényezőkkel rendelkező betegek, amelyek egyébként kizárják őket abban, hogy tájékozott beleegyezésüket adjanak, kövesse a protokollt, vagy esetleg akadályozza a vizsgálati kezelésnek és a nyomon követésnek való megfelelést.
  • Azok a betegek, akik egyébként úgy érzik, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint nem tudnak megfelelni a protokollnak.