Faza II badania Alisertib z chemioterapią indukcyjną w AML wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną patologicznie, nowo zdiagnozowaną ostrą białaczkę szpikową wysokiego ryzyka, zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów

  • Wiek większy lub równy 65 lat
  • Kariotyp niskiego ryzyka, zgodnie z kryteriami Leukemianet
  • Występujący lub współistniejący zespół mielodysplastyczny lub nowotwór mieloproliferacyjny
  • AML ze zmianami związanymi z MDS
• Dorośli, w wieku 18 lat lub starsi w momencie rozpoznania, kwalifikujący się do standardowej chemioterapii indukcyjnej zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.
• Stan sprawności ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50% mierzona za pomocą echokardiogramu lub MUGA
• Nie może otrzymywać ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym radioterapii w ciągu 14 dni od włączenia do badania, z wyjątkiem hydroksymocznika lub 6-merkaptopuryny do celów cytoredukcji. Pacjenci mogli również otrzymywać kwas all-trans retinowy (ATRA), jeśli istnieje wczesne podejrzenie ostrej białaczki promielocytowej (APL, M3-AML), chociaż jeśli potwierdzono, że mają APL, tacy pacjenci zostaną wykluczeni z badania.
• Odpowiednia czynność nerek określona przez: obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gualta)
• Bilirubina bezpośrednia < 2,0 x górna granica normy (GGN), SGOT (AspAT) i SGPT (AlAT) < 2,5 x GGN. AspAT i/lub ALT mogą być nawet 5-krotnie wyższe niż górna granica normy, jeśli uważa się, że są wtórne do białaczki.
• Wpływ alizerybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki chemioterapeutyczne mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu terapii.
• Pacjent musi być w stanie przyjmować leki doustnie i nie głodzić się zgodnie z wymaganiami przez 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu alisertib.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci zostaną wykluczeni z tego badania, jeśli nie spełniają innych kryteriów wymienionych w punkcie 3.1.1, i stwierdzono, że zawierają cytogenetykę „pośredniego” lub „korzystnego” ryzyka 41:
• W przypadku takich pacjentów próbka do oceny cytogenetyki pacjenta zostanie wysłana w momencie diagnozy zgodnie ze standardową opieką kliniczną, a brak cytogenetyki korzystnej lub pośredniego ryzyka musi zostać potwierdzony do dnia 8. Jeśli analiza cytogenetyczna wykaże, że pacjent ma cytogenetykę o niskim ryzyku lub jeśli wyniki cytogenetyczne nie zostaną otrzymane przed 8. dniem, uczestnik zostanie usunięty z badania.
• Pacjenci z ostrą białaczką bilinearną/bifenotypową
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem hydroksymocznika lub 6-MP, jak zaznaczono.
• Uczestnicy, którzy otrzymują lub otrzymali innych agentów badawczych w ciągu 14 dni od rejestracji.
• Chemo-, hormono-, radio- lub immunoterapia lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi lub małymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Utrzymywanie się istotnej klinicznie toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Obecne kliniczne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) uznane przez badacza za związane z białaczką z zajęciem OUN (nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane, ocena kliniczna według oceny badacza jest wystarczająca).
• Jeśli dotyczy, pacjent z neuropatią obwodową stopnia ≥2 w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Wcześniejsze leczenie alizertibem

• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C lub podejrzenie aktualnie czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Znana lub podejrzewana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie wykluczona, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych warunków:

  • Otrzymano przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (alogenicznych lub autologicznych) lub
  • Otrzymał dowolny schemat leczenia zawierający rytuksymab w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem do badania lub
  • Wynik pozytywny na obecność co najmniej 1 z następujących 3 markerów we krwi (ocenianych podczas badań przesiewowych): antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG), przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) lub miano wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV) ).
• Obecna lub przebyta zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub jakakolwiek udokumentowana dysfunkcja rozkurczowa lub skurczowa w wywiadzie (LVEF <50%, mierzona za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu). Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub inne przeciwwskazania do standardowej chemioterapii indukcyjnej „7+3”.
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego lub bezdechu sennego wymagającego dodatkowego tlenu i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia.

• Stan medyczny wymagający stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI); lub antagoniści receptora histaminy 2 (H2). Pacjenci stosujący te leki z przerwami muszą spełniać następujące kryteria:

  • Brak stosowania PPI w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki alisertib
  • Nie stosować antagonisty receptora H2 ani enzymów trzustkowych w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki alizertybu
• Pacjenci z deficytami umysłowymi lub zaburzeniami psychicznymi, które uniemożliwiają im wyrażenie świadomej zgody lub przestrzeganie protokołu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie lub tolerancję doustnego alizerybu. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ alizertib, wraz ze standardową chemioterapią indukcyjną, niesie ze sobą potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki alizertibem oraz cytarabiną i idarubicyną, należy unikać karmienia piersią. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego na obecność ß-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ß-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
• Chociaż nie są to bezwzględne kryteria wykluczenia, ze względu na znane interakcje lekowe, poniżej przedstawiono kwestie, które należy wziąć pod uwagę podczas rejestracji:

• Leczenie klinicznie istotnymi lekami indukującymi enzymy, w tym znanymi induktorami glikoproteiny P (w tym ziele dziurawca i ryfampicyną) należy stosować tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne i uważane za najlepszą dostępną opcję dla pacjenta. Jeśli to możliwe, zaleca się rozważenie rozwiązań alternatywnych dla znanych substratów, inhibitorów lub induktorów P-glikoproteiny. Przypadki należy omówić z głównym badaczem i mogą one zostać dopuszczone według jego/jej uznania.

  • Pacjenci z czynnikami psychologicznymi, rodzinnymi, społecznymi lub geograficznymi, które w inny sposób uniemożliwiają im wyrażenie świadomej zgody zgodnie z protokołem lub potencjalnie utrudniają przestrzeganie leczenia i obserwacji w ramach badania.
  • Zdaniem badacza pacjenci, którzy z innych względów nie są w stanie przestrzegać protokołu.