Fase II-studie van Alisertib met inductiechemotherapie bij AML met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten pathologisch bevestigde, nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie met een hoog risico hebben, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria

  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 65 jaar
  • Slecht risico-karyotype, volgens de criteria van Leukemianet
  • Voorgaand of onderliggend myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatief neoplasma
  • AML met MDS-gerelateerde wijzigingen
• Volwassenen die ten tijde van de diagnose 18 jaar of ouder zijn en volgens hun behandelend arts in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.
• ECOG prestatiestatus 0-2 (Karnofsky ≥60%, zie Bijlage A)
• Linkerventrikelejectiefractie > 50% zoals gemeten met echocardiogram of MUGA-scan
• Mag geen systemische antineoplastische therapie hebben ondergaan, inclusief bestralingstherapie binnen 14 dagen na inschrijving voor het onderzoek, behalve hydroxyurea of ​​6-mercaptopurine met het oog op cytoreductie. Patiënten kunnen ook all-trans-retinoïnezuur (ATRA) hebben gekregen als er een vroege verdenking is van acute promyelocytische leukemie (APL, M3-AML), maar als wordt bevestigd dat ze APL hebben, zullen deze patiënten worden uitgesloten van het onderzoek.
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door: berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gualt-formule)
• Direct bilirubine < 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), SGOT (AST) en SGPT (ALAT) < 2,5 x ULN. AST en/of ALT kunnen oplopen tot 5x ULN als gedacht wordt dat het secundair is aan leukemie.
• De effecten van alisertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere chemotherapeutica teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan de studie en 6 maanden na voltooiing van de therapie.
• De proefpersoon moet in staat zijn orale medicatie in te nemen en gedurende 2 uur voor en 1 uur na toediening van alisertib te vasten.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten zullen van dit onderzoek worden uitgesloten als ze anderszins niet voldoen aan de criteria vermeld in opsommingsteken 3.1.1, en blijken "gemiddelde" of "gunstige" risicocytogenetica te bevatten 41:
• Bij dergelijke patiënten zal een monster ter evaluatie van de cytogenetica van de patiënt worden verzonden op het moment van diagnose per standaard klinische zorg en de afwezigheid van gunstige cytogenetica of cytogenetica met een gemiddeld risico moet op dag 8 worden bevestigd. Als uit de cytogenetische analyse blijkt dat de patiënt niet-slechte risicocytogenetica heeft, of als de cytogenetische resultaten niet vóór dag 8 zijn ontvangen, wordt de deelnemer uit het onderzoek verwijderd.
• Patiënten met acute bilineaire/bifenotypische leukemie
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve voor hydroxyurea of ​​6-MP zoals vermeld.
• Deelnemers die binnen 14 dagen na inschrijving andere onderzoeksagenten ontvangen of hebben ontvangen.
• Chemo-, hormoon-, radio- of immunotherapie of therapie met monoklonale antilichamen of kleine tyrosinekinaseremmers in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het proefgeneesmiddel
• Persistentie van klinisch relevante therapiegerelateerde toxiciteit van eerdere antikankertherapie
• Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Huidige klinische symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die door de onderzoeker worden geacht verband te houden met leukemie CZS-betrokkenheid (geen lumbaalpunctie vereist, klinische beoordeling volgens het oordeel van de onderzoeker is voldoende).
• Indien van toepassing, patiënt met ≥Graad 2 perifere neuropathie binnen 14 dagen vóór inschrijving
• Eerdere behandeling met alisertib

• Bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie of vermoede momenteel actieve hepatitis C-infectie. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie wordt uitgesloten wanneer aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Hematopoietische stamceltransplantatie (allogeen of autoloog) heeft ondergaan, of
  • Een rituximab-bevattend behandelingsschema hebben gekregen in de laatste 12 maanden voordat ze aan de studie begonnen, of
  • Positief getest op de aanwezigheid van ten minste 1 van de volgende 3 markers in het bloed (beoordeeld bij screening): hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG), antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) of hepatitis B-virusbelasting (HBV DNA ).
• Huidige of voorgeschiedenis van congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde diastolische of systolische disfunctie (LVEF <50%, zoals gemeten met een MUGA-scan of echocardiogram). Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of andere contra-indicatie voor standaard "7+3" inductiechemotherapie.
• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom, of slaapapneu waarvoor extra zuurstof nodig is, en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag.

• Een medische aandoening die het gebruik van protonpompremmers (PPI's) vereist; of histamine 2 (H2) receptorantagonisten. Patiënten die deze medicijnen met tussenpozen gebruiken, moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Geen gebruik van PPI's binnen 5 dagen voor de eerste dosis alisertib
  • Geen gebruik van H2-antagonist of pancreasenzymen binnen 24 uur vóór de eerste dosis alisertib
• Patiënten met mentale stoornissen of psychiatrische aandoeningen waardoor ze geen geïnformeerde toestemming kunnen geven of het protocol kunnen volgen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedures die de orale absorptie of tolerantie van alisertib kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat alisertib, samen met standaard inductiechemotherapie, mogelijk teratogene of abortieve effecten met zich meebrengt. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met zowel alisertib als cytarabine en idarubicine, dient borstvoeding te worden vermeden. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum ß-humaan choriongonadotrofine (ß-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
• Hoewel dit geen absolute uitsluitingscriteria zijn, vanwege bekende interacties tussen geneesmiddelen, staan ​​hieronder zaken waarmee rekening moet worden gehouden tijdens de inschrijving:

• Behandeling met klinisch significante enzyminducerende geneesmiddelen, waaronder bekende P-glycoproteïne-inductoren (waaronder sint-janskruid en rifampicine), mag alleen worden gebruikt als dit absoluut noodzakelijk is en wordt beschouwd als de beste beschikbare keuze voor de patiënt. Indien mogelijk wordt aanbevolen om alternatieven voor bekende substraten, remmers of inductoren van P-glycoproteïne te overwegen. Gevallen moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker en kunnen naar eigen goeddunken worden toegestaan.

  • Patiënten met psychologische, familiale, sociale of geografische factoren die hen op een andere manier beletten om geïnformeerde toestemming te geven, volgens het protocol, of die mogelijk de naleving van de onderzoeksbehandeling en follow-up belemmeren.
  • Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker anderszins niet in staat worden geacht zich aan het protocol te houden.